Märtsist saadik SARS-Cov-2'l silma peal hoidnud ja varem HIV-i uurimisele keskenduv Duke'i Ülikooli kirurgiaprofessor David Montefiori rõhutas, et viiruse muutumises pole midagi erilist. "Teatud mõttes on meil vedanud. Gripiga võrreldes muteerub see aeglaselt ja HIV-st pole mõtet rääkidagi. Ent meil on põhjust murelik olla – jah, viirus saab muutuda mutatsioonide mõjul vähem surmavaks ja haigus vähem tõsiseks, kuid täpselt samamoodi võib olla nende tõttu raskem leida tõhusat vaktsiini ja ravi," toonitas Montefiori.

Erinevalt teistest laialt levinud RNA-viirustest on koroonaviirustel keerukas mehhanism mutatsioonide parandamiseks. Viiruse pärilikkusaine kopeerimisel tekkinud vigadest eemaldatakse lõviosa. Kui kasvõi grippi põdevas inimeses võib nakatada lõpuks rakke mitu veidi erinevat viirust, siis uus koroonaviirus on oma uue ohvri leidmise hetkeks varasemaga võrreldes enam kui 99,9 protsendil juhtudest täpselt samasugune.

Enamikel kontrollist läbi pääsenud juhuslikel asendustel pole koroonaviiruste levikule ja tõvestamisvõimele mingit mõju või on need viirusele hoopistükkis kahjulikud. "Enamik neist mutatsioonidest teevad viiruse lihtsalt katki ja need ei paljunda end. Kõige sagedamini nähtavad mutatsioonid on võrreldavad trükivigadega ja ei muuda viiruse käitumist üldse," selgitas Emma Hodcroft, Baseli Ülikooli molekulaarepidemioloog ja SARS-Cov-2 muutumist jälgiva töörühma NextStrain liige.

Selle ühe näitena võis anda 2003. aastal üle terve ilma levida ähvardanud SARS-ile tõsise hoobi mutatsioon, mille tulemusel kustutati märkimisväärne osa selle pärilikkusainest. Midagi ligilähedast on nähtud ka praeguse pandeemia ajal. Singapuri teadlaste sõnul muudab 382 nukleotiidi ehk RNA tähe pikkuse lõigu kaotsiminek haiguse kulgu oluliselt kergemaks. Erinevalt teiste variantidega nakatunud 92 patsiendist ei kannatanud 29 haiget ühegi tõsisema sümptomi käes.

"Need pole megasuured numbrid, kuid see ainus viirust leebemaks muutev mutatsioon, mis on teaduskirjanduses soliidsel tasemel läbi käinud," ütles Andres Merits, Tartu Ülikooli rakendusviroloogia professor. Muutus on samas suhteliselt haruldane ja levinud vaid Kagu-Aasias.

Laias laastus saab jagada praegu ringlevad viirused Bologna Ülikooli bioinformaatika dotsent Federico Manuel Giorgi sõnul kuueks. "Algsest Wuhani viirusest erinevad need aga sedavõrd vähe, et tüvi on nende kohta palju öeldud. Saame nimetada neid selle asemel ühe ja sama tüve kergelt erinevateks variantideks," viitas dotsent. Juuli keskpaigas oleks erinenud maailma eri otstest kogutud kaks SARS-Cov-2 viirust keskmiselt veidi enam kui seitsme mutatsiooni ehk RNA-tähe võrra. Järeldused põhinevad rohkem kui 48 000 SARS-Cov-2 täisgenoomi võrdlemisel.

Hiljutisemate ja veel rohkemate viiruste täisgenoome hõlmavate tööde põhjal jääb nende arv alla kümne. Muutused moodustavad selle 29 903 nukleotiidiga kirja pandavast genoomist ainult murdosa. Kuu kohta kasvab erinevus vaid umbes kahe tähe võrra.

Isegi väikese eelise tekkimisel nõuab miljonite nakatunute sees toimetavate viiruste seas domineerivaks saamine omajagu õnne. "Nad ei pruugi üldse esile tõusta ja me ei märka isegi nende olemasolu, sest neil ei lähe nende õdedest-vendadest kuigi palju paremini," sõnas Hodcroft.

Pikas plaanis kasulikuks osutuv geenivariant ei kandu maagiliselt ja momentaalselt kõigile teistele SARS-Cov-2 viirustele. Täpselt sama saaks öelda inimestel haiguse kulgu kergemaks muutvate teisendite kohta.

"Seda enam peame üritama välja selgitada, kas ja milline mõju on laialt levinud mutatsioonidel viiruse käitumisele ja kliinilisele pildile," leidis Karl-Heinz Krause, Genfi Ülikooli meditsiiniprofessor.

Mutatsioonide superstaar
Kui koroonaviiruse mutatsioonide seas korraldataks superstaari konkurss, võidaks selle ilmselt D614G. Lakooniline kood tähendab, et muutuse mõjul kasutatakse kurikuulsa ogavalgu 614. aminohappena asparaadi (D) asemel glütsiini (G).

Osa teadlaskonnast oletab, et see aitab sulanduda viirusel hõlpsamalt rakumembraani külge ja selle arvelt neid kergemini nakatada. Arvutuslike mudelite ning elektronmikroskoobiga tehtud piltide põhjal on mutatsiooni toel ogavalgu moodustavad peptiidid sagedamini "avatud" positsioonis. Raku nakatamiseks peavad olema kolmest peptiidist avatud vähemalt kaks.

Pärast mutatsiooni tekkimist levis see kiiresti üle terve maailma. Algsele Wuhani viirusele sarnanev D-variant on nüüdseks ülekaalus sisuliselt vaid Hiinas, mõnes Kagu-Aasia riigis ja Kasahstanis. Enamasti käib D614G-ga kaasas veel kolm muutust. Neist ühte näeb viiruse paljundamise juures olulises ensüümis, mida võtab sihikule näiteks eksperimentaalne ravim remdesiviir.

Mutatsiooni laia levikut ühena esimestest märganud David Montefiori kirjeldas aprillis avaldatud töös D614G esinemissageduse kasvu "ärevust tekitavana". Praegu kasutab professor mõnevõrra leebemaid sõnu ja on sõnapaari uuringus asendanud. "Olin uurinud väga pikka aega HIV-i ja seda, kuidas suudab jääda see üksikute juhuslike mutatsioonide tõttu immuunsüsteemile märkamatuks. Pelgasin ogavalgu tähtsuse tõttu, et sama võib juhtuda uue koroonaviirusega," meenutas Montefiori.

Seejuures pole siiani täiesti kindel, et mutatsioon levis kulutulena selge konkurentsieelise tõttu. "Seda võidi tuua pandeemia alguspäevi lihtsalt sagedamini Euroopasse. Kuna me ei võtnud viirust alguses kuigi tõsiselt, oli sel omakorda võimalus levida heade lennuühenduste tõttu teistele mandritele. Näiteks USA-sse jõudis viirus eeskätt just Euroopast," selgitas Federico Manuel Giorgi.

Samale viitas Andres Merits. "Mingi viiruse variandi teisega asendumine on täiesti loomulik. Ühe variandi domineerimise taga mingis piirkonnas ei pruugi olla bioloogiline protsess, vaid puhas juhus," laiendas professor mõttekäiku. Lihtsa näitena võib tuua HIV. Selle kõik erinevad tüved ja variandid kaardile pannes paistaks Eesti maailmas välja üksiku punase plekina. Eestis kõige sagedamini nähtavat HI-viiruse varianti on nähtud vaid kümmekonnal korral Aafrikas.

Laborist argiellu
Kuigi David Montefiori ja tema kolleegide esimene hoiatuskarje võis olla ennatlik, on kogunenud järgnevatel kuudel oletustele nii katselist kui ka epidemioogilist tõestust.

Kehtivate bioohutusreeglite tõttu pidi piirduma professori töörühm pseudoviirustega. Montefiori muutis kolleegidega HI-viirust viisil, et selle pinna avalduv valk meenutaks D614G mutatsiooniga viiruse oma. Varem on uuritud sel viisil muu hulgas pooled nakatunutest tapnud Ebolat. G-variandiga viirused nakatasid sama aja jooksul 3–9 korda rohkem rakke kui selle eelkäijast D-variant.

Lõpuks ajakirjas Cell avaldatud tööl olid omad puudused. Pseudoviirus oli nimele vastavalt vaid tegeliku viiruse vari – Montefiori uuris ainult D614G-d, kuid mitte ülejäänud kolme laialt levinud mutatsiooni mõju. Sarnaseid mustreid on nähtud aga ka hilisemates päris SARS-Cov-2 viirustega tehtud katsetes. Asparaadi (D) asemel glütsiini (G) mutatsiooni kandvad viirused nakatasid edukamalt nii inimeste kopsu- ja kopsuteede rakke kui ka hamstreid ja tuhkruid.

Paljude veenmiseks jäi sellestki väheseks. "Ainuüksi taolised katsed pole piisavad. Need saavad toetada või täiendada seda, mida arvame inimpopulatsioonis toimuva kohta teadvat, kuid ainult nende pealt pole võimalik muuta laiemat paradigmat," kirjeldas Andres Merits.

Näiteks viitasid hiirtega laboris tehtud uuringud kümnendi alguses, et Lõuna-Koreas ja Lähis-Idas hirmu külvanud koroonaviiruse MERS mõned mutatsioonid ogavalgus muudavad haigust oluliselt rängemaks. Päris maailmas polnud neil kaamelitele ega ka inimestele mingit mõju.

Eksperimentaatorite SARS-Cov-2 kohta tehtud tähelepanekuid aitas kinnitada Suurbritannia andmetel põhinev epidemioloogiline uuring. Imperial College Londonis haigustekitajate evolutsiooni uurimisele keskenduv Erik Volz võrdles kolleegidega, kui kiiresti kasvasid Inglismaal ühe või teise viiruse variandi tekitatud kolded.

"Jämeda hinnangu põhjal levib G-variant viiendiku võrra kiiremini. Juhtumite üldarvu mõttes pole seda siiski kuigi palju," märkis lektor. Haigusega esimest korda kokku puutuvas populatsioonis on loodusliku valiku käsi leebem. Viirus ei pea leidma inimeste nakatamiseks ilmtingimata uusi nippe.

Varjuteater
Olulisena selgus Erik Volzi tööst, et vaatamata rakkude kergemat nakatamist võimaldavale mutatsioonile ei kulge haigus varasemast tõsisemalt. Genfi Ülikooli meditsiiniprofessor Karl-Heinz Krause ja tema töörühma liige Sten Ilmjärv pidasid seda kolleegidega Londoni Ülikooli kolledžist kummaliseks.

"G-mutatsioon võimaldab viia rakku umbes kümme korda rohkem viirust kui selle eelkäija. SARS-i ja MERS-i puhul oleme samas näinud, et tõvestusvõime kasv pole viiruse huvides. Kui inimesed jäävad raskelt haigeks, on meil selle levikut palju kergem piirata," lisas Krause. Põhjalikumal analüüsil selgus, et D614G mutatsioon üksinda pole olnud epidemioloogiliselt edukas kuskil maailmas.

Laiema leviku korral on käinud sellega kaasas suhteliselt vähe tähelepanu saanud mutatsioon P232L. Muutus asub geenis, mis vastutab RNA valmistamist kiirendava ensüümi – polümeraasi – sünteesi eest. "Me pole esimesed, kes P232L mainivad, kuid keegi polnud näidanud varem dünaamikat, kuidas need kaks mutatsiooni koos liiguvad. Huvitaval kombel kumbki neist üksinda viiruse levimusele kaasa ei aita," selgitas Ilmjärv.

Töörühm oletab tehtud katsete, arvutuslike mudelite ja epidemioloogiliste andmete põhjal, et D614G varju jäänud mutatsioon muudab leebemaks nakkusega kaasnevaid kliinilisi sümptomeid. Vähemasti pole kasvanud olulisel määral selle ja P232L koosmõjul koroonaviirusega nakatunud patsientide suremus.

"Peame meeles pidama, et see on ainult üks haiguse võimalikest lõpp-punktidest. Raske haigus ei pruugi lõppeda ilmtingimata surmaga," hoiatas Ilmjärv. Ühesemate järelduste tegemiseks napib andmeid. Inimeste terviselugude kasutamisega seonduvad tihti privaatsusprobleemid.

Samuti tuleb töörühma järeldusi sõltumatult täiendavalt kontrollida. "Ma pole nende tulemuste põhjal veendunud, et P323L ei tõusnud esile pelgalt seotuse tõttu paremini leviva D614G-ga. Peame tegema täiendavaid funktsionaalseid või rakukultuuri eksperimente, et näha, kas sel täiendaval mutatsioonil on tõesti mingi mõju," viitas Emma Hodcroft. Näiteks leidis ta juba pealiskaudse otsinguga mutatsiooni C3037T, mille esinemissagedus on kasvanud sarnaselt P323L-ga.

Kuulsama mutatsiooni, D614G tekkimise üle võib aga siiski veidi rõõmustada. Erinevalt David Montefiori hirmudest suudavad antikehad neutraliseerida seda isegi algsest Wuhani viirusest edukamalt. "Samal viiruse variandil põhinevad arenduses kaugemale jõudnud vaktsiinid. Nii palju, kui oleme jõudnud nendega katseid teha, on tulemused tõesti head," selgitas professor.

Montefiori rõhutas, et viiruse armutumalt neutraliseerimine ei tähenda haiguse kergemat läbipõdemist. "Seos kahe vahel on olemas – näeme seda sagedamini haigete puhul, kes on raskelt haiged. Antikehad jõuavad sellisel juhul kohale liiga hilja ja neil on ees suurem tööpõld, mistõttu päädib see tihti ülereageerimisega," sõnas professor. Küll aga saaks tema sõnul sellest kasu lõigata vaktsiinis, mille toel oleks viirusevastased antikehad juba kohe olemas.

Lootus on ... lohutus

Eestis suri kevadperioodil ligikaudu 1800 kinnitatult koroonaviirusega nakatunust 63. Pärast 15. maid on diagnoosi saanud ligi 900 inimest, kellest on surnud vaid üks. Kõik ERR Novaatoriga rääkinud viroloogid või uue koroonaviiruse uurimisega lähedalt seotud teadlased kinnitasid, et seda ei saa kanda viiruse teistsuguse käitumise või selle muutumise arvele. "Midagi on teistmoodi, aga see ei ole tingitud viirusest, sest on see sisuliselt täpselt samasugune nagu kevadel," sõnas Andres Merits.

Kui midagi, siis levib see paremini kui varem. "Polümeraasi mutatsiooniga lõi see endale Trooja hobuse. See suudab nakatada (organismi) juba väikese arvu viiruse osakestega, kuid vältida samal ajal liigse tähelepanu tekitamist. Kõik ei ole must-valge. See siseneb rakku kergemini, ei tekita sagedamini rängemat haigust, kuid täpselt sellepärast on meil ka väga raske sellele piiri panna," ütles Karl-Heinz Krause. Utreerides oleks võimalik väga tõsise haiguse korral lõpetada tema sõnul selle levik juba paari nädalaga.

Väiksema suremuse ja haiglasse jõudvate inimeste väikese arvu taga võib olla rohkem kui üks põhjus. Inimeste immuunsüsteem tuleb reeglina suvekuudel nakkuste vastu võitlemisega paremini toime ja kevadtalve haiguspuhang langes ajale, kui inimeste organism oli juba talvest kurnatud. Ühtlasi veedeti toona rohkem aega siseruumides, mis on viiruse aerosoolina leviku puhul oluline riskitegur.

Samuti on muutunud keskmise nakatanu profiil. Kuigi pärast 15. maid on olnud üle 150 nakatunu vanemaealised, moodustavad neist lõviosa nooremapoolsed täiskasvanud. Kevadtalvisel perioodil võis näha ka ilmselt aladiagnoosimist, mille tõttu jäid kergemad juhud märkamata.

Emma Hodcroft hoiatas valvsuse uinumise eest ja tõi näitena Florida, kus hakkas uute juhtumite arv samuti juunis vähenema. COVID-ist sai noorte inimeste haigus. Nüüd on nakatumine tõusuteel ka vanemates vanuserühmades. Inimesi ei saa lõpuni lahus hoida.

"On väga julgustav näha, et see pole meil teistele vanuserühmadele levinud, sest see tähendab, et paljud meie meetmed töötavad. Me mängime aga ruletti, sest iga uue juhtumiga kasvatame võimalust, et see levib elanikkonna haavatavamatele rühmadele," viitas Hodcroft.