Suve algupoolel võrdles Tennessee Oak Ridge'i labori superarvuti Summit üheksa COVID-19 patsiendi ja 40 terve inimese geenide avaldumist kopsuvedelikus leidunud rakkudes. Lisaks lasksid teadlased analüüsida veel 17 000 inimese tavapäraseid geenide avaldumise mustreid.  Ehkki Summit on maailma kiiruselt teine arvuti, võttis 2,5 miljardi geenikombinatsiooni analüüs sellel aega üle nädala.

Kui Summit andmete analüüsi lõpetas, võtsid töö üle teadlased. Uuringu juhtivautor Daniel Jacobsoni sõnul ootas uurijaid ees tõeline ahhaa-hetk. Arvuti oli leidnud koroonaviiruse mõju seletamiseks uue selgituse ehk nn bradükiniini hüpoteesi. Viimase abil loodud mudel seletab muu hulgas ära veidramad koroonasümptomid. Samuti pakub see välja üle kümne võimaliku ravimi, millest mitmed on Ameerika toidu- ja ravimiamet juba heaks kiitnud.

Uuringus selgus, et uus koroonaviirus siseneb läbi nina kehasse enamasti ACE2-retseptorite kaudu. Sealt kandub viirus kehas edasi, sisenedes teistessegi ACE2-ensüümiga rakkudesse ehk soolestikku, neerudesse ja südamesse. See seletab ära vähemalt osa koroonaviiruse südame ja seedetraktiga seotud sümptomeid.

Kui viirus on end kehas sisse seadnud, ei piirdu see Summiti arvutuste järgi ainult ACE2 retseptoriga rakkudega. Viirus kandub keha teistessegi kudedesse ning paneb ACE2 avalduma kohtades, kus seda on tavaliselt pigem vähesel määral või mõõdukalt, näiteks kopsudes. Koroonaviirust võib võrrelda murdvargaga, kes poeb sisse teise korruse aknast ega piirdu ainult asjade varastamisega, vaid avab aknad ja uksed ka kõigile oma ametivendadele, et üheskoos veel tõhusamalt varastada ja rüüstata.

Surmavad ühenditormid

Reniin-angiotensiin-süsteem (RAS) vastutab meie keha vereringe toimimise eest. Muu hulgas reguleerib see kehas vererõhku mõjutava bradükiniini-nimelise molekuli hulka. Analüüs näitas, et kui viirus jõuab RAS-ini, häirib see bradükiniini reguleerivaid mehhanisme. Bradükiniini retseptorite tundlikkus on häiritud ja keha ei lõhusta ühendit enam sedavõrd tõhusalt.

Uurijate sõnul lõppeb asi sellega, et vallandub bradükiniinitorm ehk peptiidi tekib korraga kehasse väga palju. Siin tulebki mängu bradükiniini hüpotees, mille järgi on kehas tekkiv torm paljuski süüdi viiruse surmavas mõjus.

Kui varem pandi suur osa koroonasurmasid tsütokiinitormide ehk liiga tugeva immuunvastuse süüks, siis Daniel Jacobsoni uurimisrühma sõnul on asi pigem bradükiniinitormides. Uurijad ei välista samas, et kaks on omavahel seotud.

Mida rohkem koguneb kehasse bradükiniini, seda läbilaskvamaks muutuvad inimese veresooned. Lihtsalt öeldes hakkavad veresooned lekkima. Avastus on kooskõlas hiljutiste uuringutega, mille järgi on koroonaviirus pigem veresoonkonna- kui hingamisteede haigus. Samas mõjutab uus koroonaviirus kopse oluliselt, sest veresoonte lekkimise tagajärjel võivad täituda kopsud vedelikuga. Ühtlasi võivad kopsudesse lekkida põletikku tekitavad immuunrakud.

Hingamine läbi tarretise

Uurijad avastasid teisegi koroonaviiruse riuka: viirus suurendab kopsudes hüaloroonhappe (HLA) tootmist. Hapet kasutatakse tihti seepides ja kreemides, sest see võib endasse imada oma kaalust 1000 korda rohkem vedelikku. Kui HLA puutub kokku kopsudesse lekkinud vedelikuga, tekib kopsudesse hüdrogeel. Daniel Jacobsoni sõnul püüaks inimene selles staadiumis justkui läbi tarretise hingata.

Siin võib peituda seletus, miks hingamisaparaadid tõsiste hingamisraskustega koroonahaigeid enam kuigivõrd ei aita. Jacobsoni sõnul pole ühel hetkel enam vahet, kui palju hapnikku kopsudesse pumbatakse, sest need on hüdrogeelist pungil nagu veeõhupallid.

Uus hüpotees seletab kõik?

Bradükiniini hüpotees seletab teisigi kroonaviiruse sümptomeid, sealhulgas viiruse mõju südamele. Viiendik haiglaravil koroonahaigetest kannatab südamerikete all. Asi võib olla selles, et viirus mõjutab südant selle ACE2-retseptorite kaudu. Samas võivad just bradükiniinitormid tekitada koroonapatsientidel sagedast arütmiat ja madalat vererõhku.

Närvisüsteemi häireid, eeskätt pearinglust ja harvem halvatust, deliiriumit ja insulti esineb pooltel koroonapatsientidel ja  siingi võib asi olla bradükiniinis. Jacobsoni sõnul näitavad Prantsusmaal tehtud magnetresonantstomograafiga tehtud uuringud, et veresooned  võivad lekkida koroonahaigete ajuski.

Ühtlasi võib suures koguses bradükiniini viia aju-vere-barjääri õhenemiseni. Tavaliselt toimib see filtrina aju ja ülejäänud vereringe vahel, lastes läbi vaid vajalikke molekule ning hoides mürkaineid ajust eemal. Seni eemalhoitud kahjustavad molekulid võivad seetõttu ikkagi ajju jõuda ja seal põletikku põhjustada. Halvemal juhul võib asi lõppeda ajukahjustustega.

Bradükiniinitormi mõjud ei lõppe sellega. ACE inhibiitorid ehk teatud kõrge vererõhu vastased ravimid mõjuvad RAS-süsteemile samamoodi kui uus koroonaviirus ning kergitavad kehas bradükiniinitaset. Jacobsoni sõnul käitubki viirus ravimiteaduse vaatepunktist omamoodi ACE inhibiitorina.

Sellise ravimilaadse käitumisega võib koroonaviirus ülitundlikele patsientidele mõjuda samamoodi kui vererõhku alandavad ravimid. ACE inhibiitorid põhjustavad kuiva köha ja uimasust ehk kahte koroonaviiruse põhisümptomit. Lisaks võivad nad kergitada vere kaaliumisisaldust ning nõrgendada maitsmis- ja haistmismeelt. Samas märgib Jacobson, et nõrgenenud meeled võib panna pigem viiruse enda mõjul kahjustada saanud lõhnatundlike närvirakke ümbritsevate rakkude süüks.

Ehkki bradükiniini hüpotees on alles lapsekingades, seletab see ära teisigi pealtnäha kummalisi koroonasümptome. Lekkivad veresooned võivad osadel patsientidel süüdi olla ka nii-nimetatud covidi- ehk paistes ja tursunud varvastes. Bradükiniin võib põhjustada vaevusi ka haigestunu kilpnäärmele.

Uuel hüpoteesil on vastused valmis ka koroonaviiruse demograafilise leviku iseärasuste kohta. Kuna osa RAS-süsteemist toimib meestel ja naistel erinevalt, võib naistel tekkida seda RAS-retseptorvalku kehas kaks korda rohkem kui meestel. See võib seletada naiste väiksemat koroonasuremust.

Koroonaravi on ammu olemas?

Daniel Jacobsoni ja kolleegide sõnul on RASi mõjutavaid ravimeid olemas mitu ning osa neist on saanud FDA heakskiidu. Neid ravimeid võiks hüpoteesi järgi kasutada ka uue koroonaviiruse raviks. Ravimid nagu danazol, stanozolol ja ecallantide pärsivad bradükiniini tootmist ja võivad selle tekitatud tormi ära hoida. Teised nagu icatibant, mõjutavad bradükiniini signaalradu ning võivad vähendada juba kehas leiduva ühendi mõju .

Muude ravimite hulgas soovitab uurimisrühm võimaliku koroonaravimina ka D-vitamiini. Viimane osaleb RAS-süsteemis ning võib aidata süsteemi teise ühendi RENi taset vähendada. Omakorda võib see jällegi bradükiniinitormi ära hoida. Uurijate sõnul on D-vitamiinist haigetele juba abi olnud ning oma laia kättesaadavuse tõttu võib vitamiinist olla paljudele abi.

Osa raviaineid võib aga aidata bradükiniinitormide sümptomite vastu. Näiteks hymecromone võib vähendada kehas hüaloroonhapet ja hoida ära hüdrogeeli kuhjumise kopsudes. Aine nimega timbetasin võib aga matkida naiste haigusseisundit leevendavat mehhanismi.

Samas on kõigi eelnimetatud ravimite mõju alles oletuslik ning see tuleks uurijate sõnul rangete reeglite alusel läbi katsetada.

Uuringu tulemustest kirjutatakse ajakirjas eLife.