Doktoritöö annab aimu, kuidas inimese immuunsüsteem iseenda vastu pöörab ({{contentCtrl.commentsTotal}})

Tsütokiinide mõju uurinud Tartu Ülikooli doktorant Epp Kaleviste.
Tsütokiinide mõju uurinud Tartu Ülikooli doktorant Epp Kaleviste. Autor/allikas: Erakogu

Tartu Ülikoolis kaitstud doktoritöö aitab paremini mõista, miks inimeste immuunsüsteem mõne haigusega võitlemise asemel aeg-ajalt hoopis organismi enda vastu pöörab. Tulemused selgitavad immuunsüsteemi toimimise nüansse ja aitavad leida paremaid ravivõimalusi nii immuunpuudulikkusega kui ka autoimmuunsusega patsientidele.

Tsütokiinid on suur perekond üliolulisi valke, mis aitavad immuunrakkudel omavahel suhelda. Immuunrakkude koordineeritud tegevus on vajalik tõhusa immuunkaitse saavutamiseks haigustekitaja suhtes.

Vähemalt sama oluline on vältida koekahjustust, mis võib kaasneda reguleerimata immuunvastusega. Näiteks on tsütokiinide kontrollimatu vabanemine, mida on nimetatud ka tsütokiinide tormiks, seotud kopsukahjustusega raske COVID-19 korral. Tsütokiinide ebapiisav toodang võib aga põhjustada immuunpuudulikkust.

Tsütokiinide toimemehhanismide mõistmine on oluline inimeste tervise seisukohast. Erinevaid tsütokiine saab kasutada nii ravimitena kui ka ravimite märklaudadena.

Monogeensed haigused on ainulaadsed mudelid, et õppida tundma tsütokiinide toimemehhanisme inimorganismis. Minu doktoritöö keskendub kahele pärilikule haigusele. Mõlemat sündroomi iseloomustab võimetus tulla toime seeninfektsiooniga nahal ja limaskestadel ning mitmesugused autoimmuunsed haigused, mille puhul immuunsüsteem on pööranud oma organismi vastu. Üks haigustest on põhjustatud haigust tekitavast variandist geenis STAT1 ja teine geenis AIRE.

Uuritud STAT1 geeni variandid on erilised selle poolest, et vigaselt geenilt kodeeritud valgu toime on tavapärasest tugevam. STAT1 on transkriptsioonifaktor, mille kaudu toimivad interferoonid. Interferoonidel on oluline roll viirusinfektsioonide vastases kaitses. Haigetel on viirusevastaste tsütokiinide ehk interferoonide toime patsientide rakkudele võimendunud. Interferoonide liigne tootmine organismis soodustab autoimmuun­suse teket.

Näitasin esmakordselt, et uuritud geenivariandid põhjustavad patsientide rakutuumades püsivaid muutusi, mis võimendavad interferoonide toimeid veelgi. Selline nõiaring viib lõpuks autoimmuunsete haiguste tekkimisele. Need tulemused on olulised nii patsientide ravi seisukohalt kui ka autoimmuunsuse tekkemehhanismide mõistmiseks üldisemalt.

STAT1 kaudu toimib rakkudele ka tsütokiin IL-27. IL-27 omab kahetist rolli immuunsüsteemis – olenevalt kontekstist võib see olla põletikku soodustav või põletikuvastane. Kuna IL-27 on välja pakutud võimaliku ravimina mitmete autoimmuunhaiguste korral, siis on äärmiselt oluline välja selgi­tada antud tsütokiini täpne mõju.

Geenivariantide seoseid erinevate haiguste korral on tuvastatud palju. IL27 geenivariante uurides leidsin, et IL-27 hoopis soodustab 1. tüüpi diabeedi teket. Andsin töö raames sellega IL27 geenivariantidele funktsionaalse sisu.

AIRE geeni haigust tekitavate variantide tagajärjel tekib autoimmuunse polüendokrinopaatia sündroom APECED, mida iseloomustavad autoantikehad erinevate tsütokiinide vastu. Need blokeerivad vastavate tsütokiinide toimeid ja seetõttu on APECED on suurepärane mudel, mille kaudu uurida tsütokiinide puuduse tagajärgi inimorganismis.

Doktoritöös keskendusin IL-22-le, mille vastu on antikehi pea kõigil APECED patsientidel. IL-22 on STAT3 faktori kaudu toimiv tsütokiin, mis on oluline haiguse tekitajate vastases kaitses eelkõige limaskestadel. Leidsin, et patsientide limaskestades on langenud antimikroobne ja võimendunud põletikuline vastus.

Doktoritöös leidsin, et autoantikehade põhjustatud IL-22 puudus tekitab barjäärifunktsiooni häireid patsientide suu limaskestas ja näitasin, et IL-22 on asendamatu limaskestadel normaalse sisekeskkonna stabiilsuse tagamiseks ning limaskestadel elava mikroobikoosluse reguleerimiseks.

Doktoritöö selgitab tsütokiinide olemust haiguste kujunemisel. Ühel juhul põhjustavad tsütokiinid haigust, teisel juhul on tsütokiinide puudus haiguse tekkel määrav. Tsütokiinid on head ravimite kandidaadid ning doktoritöö aitab ennustada nende mõju organismile.

Tutvu doktoritööga Tartu Ülikooli digikogus.

Toimetaja: Jaan-Juhan Oidermaa

Hea lugeja, näeme et kasutate vanemat brauseri versiooni või vähelevinud brauserit.

Parema ja terviklikuma kasutajakogemuse tagamiseks soovitame alla laadida uusim versioon mõnest meie toetatud brauserist: