Doktoritöö annab aimu, kuidas inimese immuunsüsteem iseenda vastu pöörab ({{contentCtrl.commentsTotal}})

Tsütokiinide mõju uurinud Tartu Ülikooli doktorant Epp Kaleviste.
Tsütokiinide mõju uurinud Tartu Ülikooli doktorant Epp Kaleviste. Autor/allikas: Erakogu

Inimeste immuunsüsteem pöörab aeg-ajalt mõne haigusega võitlemise asemel hoopis organismi enda vastu. Värske doktoritöö tulemused selgitavad immuunsüsteemi toimimise nüansse ja aitavad leida paremaid ravivõimalusi nii immuunpuudulikkusega kui ka autoimmuunsusega patsientidele.

Tsütokiinid on suur perekond üliolulisi valke, mis aitavad immuunrakkudel omavahel suhelda. Immuunrakkude tegevus peab olema koordineeritud, et saavutada haigustekitaja suhtes tõhus immuunkaitse.

Vähemalt sama oluline on vältida aga koekahjustust, mis võib kaasneda reguleerimata immuunvastusega. Näiteks on tsütokiinide kontrollimatu vabanemine, mida on nimetatud ka tsütokiinide tormiks, seotud kopsukahjustusega raske COVID-19 korral. Tsütokiinide ebapiisaval hulgal tootmine võib seevastu põhjustada immuunpuudulikkust.

Tsütokiinide toimemehhanismide mõistmine on oluline inimeste tervise seisukohast. Erinevaid tsütokiine saab kasutada nii ravimitena kui ka ravimite märklaudadena. Nende toimemehhanismide tundma õppimiseks saab ainulaadsete mudelitena appi võtta monogeensed haigused.

Oma doktoritöös keskendusin kahele pärilikule haigusele. Mõlemat sündroomi iseloomustab võimetus tulla toime seeninfektsiooniga nahal ja limaskestadel ning mitmesugused autoimmuunsed haigused, mille puhul pöörab immuunsüsteem oma organismi vastu. Ühte haigust põhjustav variant asub geenis STAT1 ja teine geenis AIRE.

Uuritud STAT1 geeni variandid on erilised selle poolest, et vigaselt geenilt kodeeritud valgu toime on tavapärasest tugevam. STAT1 on transkriptsioonifaktor, mille kaudu toimivad interferoonid. Interferoonidel on oluline roll viirusinfektsioonide vastases kaitses. Päriliku haigusega inimestel on viirusevastaste tsütokiinide ehk interferoonide toime patsientide rakkudele võimendunud. Interferoonide liigne tootmine organismis soodustab autoimmuun­suse teket.

Näitasin esmakordselt, et uuritud geenivariandid tekitavad patsientide rakutuumades püsivaid muutusi, mis võimendavad interferoonide toimeid veelgi. Selline nõiaring viib lõpuks autoimmuunsete haigusteni. Värsked tulemused on olulised nii patsientide ravi seisukohalt kui ka autoimmuunsuse tekkemehhanismide mõistmiseks üldisemalt.

STAT1 kaudu toimib rakkudele ka tsütokiin IL-27. IL-27 on immuunsüsteemis kahetine roll – olenevalt kontekstist võib see olla põletikku soodustav või põletikuvastane. Kuna IL-27 on välja pakutud võimaliku ravimina mitmete autoimmuunhaiguste korral, siis on äärmiselt oluline välja selgi­tada antud tsütokiini täpne mõju.

Geenivariantide seoseid erinevate haiguste korral on tuvastatud juba palju. IL27 geenivariante uurides leidsin, et IL-27 hoopis soodustab 1. tüüpi diabeedi teket. Andsin töö raames leidsin sellega IL27 geenivariantidele funktsionaalse sisu.

AIRE geeni haigust tekitavate variantide tagajärjel tekib autoimmuunse polüendokrinopaatia sündroom APECED, mida iseloomustavad autoantikehad erinevate tsütokiinide vastu. Need blokeerivad vastavate tsütokiinide toimeid ja seetõttu on APECED on suurepärane mudel, mille kaudu uurida tsütokiinide puuduse tagajärgi inimorganismis.

Keskendusin töös IL-22-le, mille vastu on antikehi pea kõigil APECED patsientidel. IL-22 on STAT3 faktori kaudu toimiv tsütokiin, mis on oluline haiguse tekitajate vastases kaitses eelkõige limaskestadel. Leidsin, et patsientide limaskestades on langenud antimikroobne ja võimendunud põletikuline vastus.

Leidsin, et autoantikehade põhjustatud IL-22 puudus tekitab barjäärifunktsiooni häireid patsientide suu limaskestas. Samuti näitasin, et IL-22 on asendamatu limaskestadel normaalse sisekeskkonna stabiilsuse tagamiseks ning limaskestadel elava mikroobikoosluse reguleerimiseks.

Selgitasin sellega tsütokiinide olemust haiguste kujunemisel. Ühel juhul põhjustavad tsütokiinid haigust, teisel juhul on tsütokiinide puudus haiguse tekkel määrav. Tsütokiinid on head ravimite kandidaadid ning minu doktoritöö aitab ennustada nende mõju organismile.

Tutvu doktoritööga Tartu Ülikooli digikogus.

Toimetaja: Jaan-Juhan Oidermaa

Hea lugeja, näeme et kasutate vanemat brauseri versiooni või vähelevinud brauserit.

Parema ja terviklikuma kasutajakogemuse tagamiseks soovitame alla laadida uusim versioon mõnest meie toetatud brauserist: