Tartu Ülikooli bio- ja siirdemeditsiini doktorant Anni Lepland uurib professor Tambet Teesalu täppis- ja nanomeditsiini laboris, kuidas saaks rinnavähki ravida paremini kui praegu. Kui inimene saab rinnavähi diagnoosi, siis peamised ravivõimalused on operatsioon, keemia- või kiiritusravi. Veel kasutatakse hormoonravi ja immuunteraapiat ehk immuunravi. Viimast ei ole ravis väga kaua praktiseeritud ja selle maksumuski on küllaltki kõrge. Seepärast ei kasutata seda sageli esimese variandina.

Anni Leplandi sõnul on kõigi meetodite, välja arvatud operatsioon ja immuunteraapia, probleem selles, et nad ei ole spetsiifilised. See tähendab, et ravi käigus saavad kannatada ka teised organismirakud ja see võib viia laastavate kõrvalmõjudeni. Selleks võib olla juuste väljalangemine, väsimus, aga ka immuunsüsteemi nõrgenemine. Kuna keemiaravi ründab ühtlasi rakke, mis pole vähirakud, oli teadlaste eesmärk välja töötada uus meetod, mis viiks ravimi täpselt sinna, kuhu vaja ja seeläbi vähendaks kõrvalmõjusid.

Lepland koos kolleegidega tegeles kolmekordselt negatiivse rinnavähi vastu aitava ravimi arendamisega. Tegemist on väga agressiivse vähitüübiga ja see tekib tavaliselt alla 50 aasta vanustel inimestel. "Tegemist on noorte naistega, kes ei käi rutiinses mammograafias. Tihti inimene ei teagi, et tal areneb vähk ja kui ta lõpuks jõuab arsti juurde, on sõraline levinud üle keha. See omakorda tähendab, et ravi võimalused on väga piiratud," rääkis doktorant. Proovida saab küll keemia- ja kiiritusravi, aga tihtipeale ei pruugi needki enam toimida ning elada võib olla jäänud alla aasta.

Teistmoodi vähiravi

Leplandi ja tema kolleegide eesmärk oli välja mõelda vähiravi, kasutades varasemast teistsuguseid meetodeid. Ta selgitas, et kui kasvaja kasvab, siis tekitab ta enda ümber teatud keskkonna, kus elavad erinevad rakud, nagu makrofaagid. Üldjuhul vastutavad makrofaagid organismis selle eest, kui mõni võõrkeha, näiteks haigustekitaja, satub organismi, siis see saaks kõrvaldatud. "Kui meil tekib mõni haav, siis makrofaagid on need, kes vastutavad selle eest, et haav saaks parandatud," sõnas Lepland. Just seda funktsiooni kasutavad aga kasvajad enda jaoks ära.

"Kasvaja saadab teatud signaale, mida võib lugeda selliselt, et tule minu juurde, siin on hea, hakka minu jaoks tööle," rääkis doktorant. Kuna makrofaagid suudavad sõltuvalt keskkonnast väga kiiresti muutuda selliseks nagu vaja, saavadki nad muutuda kasvajate signaalide peale halvaks ja hakata inimeste vastu töötama.  

Nagu mainitud, makrofaagide üks ülesanne on ka haavade parandamine, mistõttu suudavad nad veresooni juurde tekitada. Kasvaja seisukohast tähendab see, et kasvajasse tuuakse pidevalt toitaineid, mis viivad selleni, et kasvaja saab järjest suuremaks kasvada. "Samuti on makrofaagid need, kes aitavad kasvajal peituda immuunsüsteemi eest, nemad annavad sealsetele immuunrakkudele signaale, et immuunvastust ei ole vaja, kõik on hästi. Kuigi tegelikkuses kasvaja kasvab ja midagi ei ole hästi," selgitas Lepland. Seega on makrofaagid kasvaja arengu ja levimise seisukohast väga olulised.

Kuidas teadlased makrofaagid ära tunnevad? Igal rakutüübil on kindlad markerid, mis on iseloomulikud just neile. Lepland tõi näite, et kui inimene kohtub võõraga, siis ta võib selgitada, et kannab prille. Kui nüüd võõras peab prillikandja üles leidma ja suures seltskonnas keegi teine neid ei kanna, siis võõras mõistab koheselt, kelle juurde tal minna tuleb. Samamoodi on rakkudega: nende peal on marker, mille järgi ümbritsevad rakud või molekulid saavad aru, et peavad sinna minema.

Leplandi juhendajad Pablo Scodeller ja Tambet Teesalu töötasid välja peptiidi, mis võtab sihikule just halvad makrofaagid. Peptiid on lühike ahel aminohappeid ja neid saab disainida täpselt selliseks, et need tunneksid ära ainult konkreetse markeri. Seeläbi saab muuta peptiidid väga spetsiifiliseks selle koha jaoks, kuhu neid suunata tahetakse.  

Tartu teadlased koostöös María J. Vicenti laboriga Hispaanias Valencias disainisid uue ravimi selliselt, et halbadele makrofaagidele suunatud peptiid pandi süsteemi koos tuntud keemiaravimiga, doksorubitsiiniga. Nii sündis ravim OximUNO, mis tapab ainult halvad makrofaagid. Ravim leiab tänu peptiidile üles halvad makrofaagid ja seondub nendele, misläbi saab liikuda kaasas olev ravim rakku, mis siis omakorda tapab raku. "Rakk siis otsustab, et tema aeg on lahkuda," sõnas Lepland.

Idee seisneb selles, et kasvaja mikrokeskkonnas, kus on palju teisi rakutüüpe, tuleb hävitada ainult halvad makrofaagid. Head makrofaagid, mis seal eksisteerivad, aga lihtsalt väiksemas koguses, saavad sellisel juhul võidule.

Raviuuringud hiirte peal

Selleks, et ideed katsetada, tegid teadlased hiirte peal raviuuringuid. Närilistele tekitati rinnavähikasvajad, misjärel süstiti neile väljatöötatud ravimit. Uuringute käigus jälgisid teadlased kasvaja suurust ja hiirte välimust. Väljanägemist vaadati seepärast, et vähiravil on üldiselt väga tugevad kõrvalmõjud ja teadlased soovivad neid vähendada.

Kahe raviuuringu tulemusel selgus, et teadlased suutsid vähendada rinnakoes esmast kasvajat. Kolmekordselt negatiivse rinnavähi puhul on esimeseks metastaaside ehk siirete tekkimise kohaks kops. Raviuuringust selgus lisaks, et ravim vähendas isetekkivaid kopsusiirdeid.  

Sellest tulenevalt otsustas uurimisrühm, et nad analüüsivad siirete tekkimise osa veidi edasi ja nii tehti kolmas uuring, mille puhul tekitati hiirtele kasvaja kopsu, et vaadata ainult kopsusiirdeid. "Süstisime hiirtele OximUNOt ja nägime, et oleme suutnud vähendada ka kopsusiirdeid, võrreldes kontrollrühmadega," lausus Lepland. Ta selgitas, et vähiravi ongi tihipeale keerukas justnimelt siirete pärast. "Kui suudame vähendada siirdeid, siis on see väga suur edasiminek," sõnas ta.

Seejärel viisid teadlased läbi elumusuuringu, mille puhul alguses ravitakse hiiri nagu tavalise raviuuringu puhul, aga siis lastakse neil ravita edasi elada. Teadlased jälgisid ja vaatasid, kui suureks kasvaja kasvab ja kuidas hiir välja näeb. Seda aga ei tehtud lõputult, vaid loomade elu lõpetati teatud loomkatseloast tulenevate punktide alusel.

Katse tulemusel mõisteti, et ravimit süstides elab hiir kauem. "See loodetavasti võrdub tulevikus sellega, et nende inimeste, kelle puhul kasutatakse OximUNOt ravimina, eluiga pikeneb," ütles Lepland. Teadlaste eesmärk ei ole aga pikendada inimese eluiga mõne kuu võrra, vaid kauemgi ja samal ajal kindlustada, et selle aja jooksul saaks inimene ka normaalselt elada.

"Praegu on väga palju vähiravimeid, mis pikendavadki elu mõne kuu võrra, aga siis inimene ikkagi vannub haigusele alla või elukvaliteet sellel ajal ei ole väga hea, sest inimene on kohutavates valudes või üleüldse liiga nõrk, et normaalselt elada," sõnas doktorant. Seega ongi teadlaste pikem eesmärk pakkuda inimestele ravi abil võimalikult pikka ja kvaliteetset elu, ideaalis saaks inimesed aga vähist täiesti terveks ravitud.

Lisaks näidati kolme raviuuringuga, et OximUNO pole mürgine südamele, neerudele ega maksale. Seetõttu võib järeldada, et selle manustamine on turvaline.

Mitme meetodi kombinatsioon

Kuigi praegu kasutasid teadlased halbade makrofaagide hävitamiseks üht meetodit, tahaksid nad toime suurendamiseks tahaksid kombineerida OximUNOt teiste juba kasutusel olevate teraapiatega. Lisaks on olemas meetod, kuidas halbade makrofaagide hävitamise asemel saaks nad keerata tagasi headeks. "On olemas erinevaid aineid, mille mõjul halvad makrofaagid hoopis otsustavad, et tal on vale funktsioon ja ta nüüd läheb heaks tagasi," ütles Lepland.

Praeguse uuringu puudus on Leplandi sõnul see, et see tehti hiirte peal. "Hiirte peal tundub, et see meetod võiks olla lootustandev, aga kahjuks ei oska ma veel inimeste kohta öelda," sõnas doktorant.

Kui taoline ravi aga tõesti töötaks, siis vähemalt nende jaoks, kellel on kolmekordselt negatiivne rinnavähk, annaks see Leplandi sõnul ravi osas kindlasti lisavõimaluse ja loodetavasti raviks nad ka terveks nii, et nad saaksid elada täisväärtuslikku elu. 

Kuigi esmased tulemused on olemas, siis enne, kui jõutakse inimkatseteni, kulub veel aega. Kõigepealt peavad teadlased näitama suuremat toimet kasvajate ravimise osas. Kui minnakse inimkatseteni, siis selleks hetkeks peavad teadlased olema täiesti kindlad, et välja töötatud ravim või meetod aitab vähki ravida. "Praegu me vähendame kasvaja suurust ja siirdeid, aga me ei ravi hiirt terveks," sõnas Lepland.

Ta rääkis, et üldjuhul võtab uudse raviviisi avastamisest inimkatseteni jõudmine 10-15 aastat. "Ma ise väga loodan ja usun sellesse, et me ühel hetkel jõuame ka inimkatseteni," lausus doktorant.

Halvad makrofaagid ei ole iseloomulikud ainult rinnavähile, vaid nad on omased kõikidele mõnest elundist alguse saanud kasvajatele, nagu kopsuvähk, soolevähk, nahavähk. Kuigi praegu on Lepland uurinud ainult rinnavähki, siis tulevikus soovib ta lisada ka teisi vähimudeleid. Seetõttu võiks väljatöötatud uus ravim töötada kõikide taoliste soliidkasvajate peal.

Anni Leplandi juhendajad on Pablo Scodeller ja Tambet Teesalu täppis- ja nanomeditsiini laborist. Uurimistöö on tehtud koostöös María J. Vicenti laboriga Valencias Principe Felipe uurimiskeskuses, Hispaanias ja Alessio Malfantiga, kes töötab hetkel Leuveni Katoliiklikus Ülikoolis. Lisaks aitasid tööle kaasa koostööpartnerid Argentiinast Buenos Airesest, Uku Haljasorg ja Pärt Peterson Tartu Ülikooli molekulaarpatoloogia laborist ja Liis Salumäe Tartu Ülikooli Kliinikumi patoloogiaosakonnast. Tulemused on avaldatud Ameerika Vähiühingu ajakirjas Cancer Research Communications.