"Juba päris kaua aega on teatud, et geenid mõjutavad seda, mis organismis ravimitega juhtub. Võttis aga aega, et leida need seosed, mida saaks kasutada kliinilistes rakendustes ja mille tõepärasus oleks kinnitatud," selgitas Kristi Krebs, vastne doktor ja Tartu Ülikooli genoomika instituudi spetsialist.

Võrreldes geenide, keskkonna ja elustiili koosmõjust põhjustatud komplekshaigustega on kulgenud farmakogeneetika vallas tehtav uurimistöö mõnevõrra aeglasemalt. Hakatuseks tuleb laiemasse kasutusse jõudnud ravimite puhul tõsisemaid kõrvaltoimeid ette võrdlemisi harva. Nende ilmnemisel pole samas sugugi kindel, et need lähevad kõik kirja patsiendi terviseandmetesse. Suur osa jääb paberimajanduse tõttu registreerimata.

Siinkohal on Eesti tervise infosüsteem vaatamata oma puudustele maailmas esirinnas. Kui mitmel pool mujal on need killustunud eri kindlustusseltside vahel, siis Eestis on terviseandmed koondatud kokku ühte kohta.

Geenivaramu doonorite põhjal tehtud järelduste paikapidavuse kontrollimiseks oli Krebsil ja ta kolleegidel võimalus teha koostööd Inglismaa ja USA-s asuva Vanderbilti Ülikooli biopanga ning geeniteste pakkuva ettevõttega 23andMe, millele on andnud miljonid inimesed loa oma andmete kasutamiseks teadusuuringutes.

Kolm sammast

Doktoritöö raames näitlikustas Krebs inimeste geeniandmete ja biopangas leiduvate andmete kombineerimisel tekkivaid võimalusi kolmel erineval viisil.

Midagi uut saab sel viisil õppida isegi laialt kasutatavate ravimite, kasvõi legendaardse antibiootikumi penitsilliini kohta. "Penitsilliiniallergiat esineb väga sageli, kuid geneetiline mehhanism, mille tõttu immuunvastus tekib, on jäänud ebaselgeks." tõdes Krebs. Värskel doktoril õnnetus seostada penitsilliiniallergia ühe kindla koesobivuse antigeeni (HLA) alleeliga. Seda kandvatel inimestel esines penitsilliiniallergiat sagedamini.

Uurimisainet jagub. Täpsustada tuleks konkreetsete penitsilliinipõhiste ravimite ja immuunreaktsioonide vahelist seost, et luua senisest paremaid ravijuhiseid. "Tegelikult on ikka väga palju veel avastada. On ka väga palju ravimeid, mille toimemehhanism pole tegelikult päris täpselt teada," sõnas Krebs. Tõsi, juba ammu kasutuses ja toimivate ravimite puhul on sellisteks alusuuringuteks vahendite leidmine juba keerukam.

Lisaks õnnestus Krebsil koos Inglismaa ülikooli kolleegidega geeni- ja terviseandmete kombineerimisega näidata, et luuhõrenemise vastu aitav ravim romosozumab suurendab samal ajal riski südameveresoonkonnahaiguste tekkimiseks.

Edaspidi võiks taolised ohtlikud ja potentsiaalselt eluiga lühendavad kõrvaltoimed välja tulla juba enne kliiniliste uuringute algust. "Varasemalt on näidatud, et ravimid, mille puhul geneetilised analüüsid toetavad ravimi sihtmärki, jõuavad turule kaks korda edukamalt," viitas vastne doktor.

Mündi teise küljena võib osaleda sama ravimi sihtmärk-valk organismis mitmetes erinevates protsessides. Nõnda saaks kasutada juba turule jõudnud ravimeid ka teiste hädade leevendamiseks. Kuna ravimi toimeainete ohutuses on juba veendutud, võtaks nende heakskiitmine riiklike ravimiametite poolt vähem aega.

"Näiteks ülegenoomse geenianalüüsiga näidati, et komplemendi faktori geen on tugevalt seotud kolllatähni kärbumise suurema riskiga. Samal ajal olid juba kasutuses komplemendi inhibiitorid muude haiguste puhul. Selle tõttu hakati uurima, kas samu komplemendi inhibiitoreid saaks kasutada kolllatähni kärbumise raviks," tõi Krebs näite. Täiendavad kasuliku mõju tõestamiseks tarvilikud katsed on parasjagu käimas.

Kõik võidavad?

Viimaks uuris Kristi Krebs kolleegidega, kui sageli saab kasutada praeguseks teadaolevaid ravimite ja geenide vahelisi seoseid nende Eesti inimeste ravimiseks, kelle genoom on järjestatud juba täielikult või osaliselt. "Ei pea kindlasti kartma, et inimesi ravitakse praegu valesti. Dooside valimisel lähtutakse keskmise inimeste põhjal tehtud standardannustest ja kui on näha, et kõrvaltoimed esinevad, kohandatakse doosi sellele vastavalt," kinnitas Krebs.

Farmakogeneetika aitaks aga kaasa doosi valimisele ja aitaks keskenduda paremini kõrvaltoimete esinemise riskirühma kuuluvate inimeste jälgimisele.

Analüüsi põhjal oleks ainuüksi 11 ravim-geen seosega arvestamine kasulik paljudele. Kõrge riskiga farmakogeneetilise leiuga tuleks kasutada vähemalt ühe geeni muutlikkuse tõttu tavapärasest teistsugust ravimiannust 99,8 protsendil juhtudest.

"Meie uuritud inimestest võiks olla geeniandmete analüüsist kasu praktiliselt kõigil. Seoste hulgas oli nii vähiravimeid, antidepressante kui ka südame-veresoonkonna ravimeid. Oleks väga kasulik, kui selline info oleks juba infosüsteemis olemas ja arstile näha ravimite määramisel," laiendas Krebs.

Samas tunnistas ta, et ravimite täpset toimet mõjutavad peale geenide veel väga mitmed tegurid, nagu dieet, vanus, ravim-ravim seosed ja ka inimeste mikrobioom.

"Kõik kokku on ikka väga-väga keerukas, aga geneetiliste eripäradega arvestamine on mitmel pool oluline, kasvõi psühhiaatrias," viitas Krebs. Vastne doktor tõi kurioosse näitena naise, kes pidi enne toimiva ravimini jõudmist proovima läbi 14 antidepressanti. Tema geneetilise taustaga arvestades oleks võidud jõuda hästi toimiva ravimini oluliselt vähemate katsetega.

Tutvu doktoritööga täies mahus. Krebsi juhendas Eesti geenivaramu juhtivteadur Lili Milani ning Tartu Ülikooli genoomika instituudi juhtivteadur ja professor Andres Metspalu. Oponent oli Liverpooli Kuningliku Ülikooli professor Sir Munir Pirmohamed.