Kõigi Aafrikast välja rännanud inimeste järeltulijate genoomist moodustab neandertallaste DNA 2–5 protsenti. Eri inimesed võivad kanda seejuures erinevaid neandertallaste geene ja nende variante.

"Samas pole meil tihti head ettekujutust, kuidas peegeldub see nende fenotüübis. Kui veab, on meil neandertallastest alles skelett, mille põhjal saada aimu nende kehahoiakust, kuid luud ei ütle meile midagi nende võimaliku käitumise, elundite talitluse ja muu sellise kohta," nentis Michael Dannemann, Tartu Ülikooli evolutsiooni- ja populatsioonigenoomika vanemteadur.

Isegi väikesel erinevusel võib olla aga praegu elavatele inimestele märkimisväärne mõju. Näiteks leidis Dannemann kolleegidega hiljuti ilmunud töös, et üks neandertallastelt päritud geeniteisend kasvatab oluliselt kogetava valu tugevust. Keskeltläbi tundsid neandertallasliku Nav1.7 ioonkanaliga inimesed sama tugevat valuaistingut, kui neist kaheksa aastat vanemad nüüdisinimeste geenivarianti kandvad kaaslased. Inimeste geen erineb nende väljasurnud lähisugulaste omast vaid kolme DNA tähe võrra.

Seni on neandertallaste pärandi mõju hindamiseks võetud appi eeskätt genoomiüleseid assotsiatsiooniuuringud. Korraga uuritakse võimalikult paljude inimeste geenivariante ja vaadatakse, kas neist üks või teine seostub tugevamalt mingi tunnusega, näiteks kalduvusega hakata suitsetama. Dannemann nentis, et lähenemisviisil on omad kitsaskohad.

Viimased neandertallaste ja nüüdisinimeste ühised järglased elasid umbes 40 000–50 000 aastat tagasi. Sellele vaatamata on neandertallaste DNA jupid inimeste genoomis veel suhteliselt pikad. Piltlikult, kui inimesel on üks neandertallastele iseloomulik geenivariant, on tal väga tõenäoliselt neid veel 99. Nõnda on olnud raske täpselt öelda, milline neist geenidest seostub näiteks rohkem söömise või mõne haigusega. "Ideaalis peaksime kontrollima iga teisendi mõju eraldi, kuid paljudes senistes eksperimentides pole seda tehtud," sõnas Dannemann.

Ühe võimaliku pääseteena nägi vanemteadur riiklikke biopanku, sh ka Eesti geenivaramut. "Sadade tuhandete inimestega saab hakata uurima haruldasemate geenivariantide mõju. Juba puhtalt statistiliselt võiks leiduda valimis paar sellist inimest, kelle mõne geenid mõlemalt vanemalt saadud koopiad on neandertallaste omad," viitas vanemteadur. Nn homosügootides avaldub geenivariantide mõju selgemalt, kui vaid selle ühte varianti kandvas inimeses.

"Kui hakata otsima neandertallaste geenivariante elusolevate inimeste genoomidest, saame sel viisil kõigist olemasolevatest teisenditest kokku ligikaudu 40–50 protsenti. Paljugi huvitavat jääb seega peitu. Teisalt pole vaja selle 50 protsendi kokku saamiseks vaja hullumeelselt palju inimesi – vaid 200 000," sõnas Dannamann.

Selle eeldusena tuleks järjestada aga senisest rohkem Aasias elavate inimeste genoome. Kuigi olukord on viimasel viiel aastal paranenud, põhineb suur osa geneetikaalastest teadmistest endiselt ainult eurooplaste või nende järeltulijate uurimisel.

Neandertallaste miniajud
Hiljuti ilmunud ülevaates kirjeldas Michael Dannemann kolleegidega Saksamaal asuvast Max Plancki evolutsioonilise antropoloogia instituudist neandertallaste DNA mõju uurimiseks veel ühte viisi. Neandertallaste geneetilise pärandi muukimiseks saaks appi võtta miniorganid ehk organoidid. "Neid on kasutatud varasemalt pärilike haiguste uurimiseks, mistõttu polnud neandertallaste DNA-le keskendumine kuigi suur hüpe," sõnas vanemteadur.

Organoidide loomiseks kasutatakse inimeste keharakkudest saadud tüvirakke, mis suudavad areneda ükskõik milliseks rakuks või koeks. Praeguseks on loodud mitmeid taolisi rakuliine. Esimese sammuna pidi töörühm tõestama, et neandertallaste DNA mõju on inimeste indutseeritud pluripotentsetes tüvirakkudes üleüldse nähtav.

Dannemannil ja ta kolleegidel õnnestuski igas luubi alla võetud rakuliinis kirjeldada, mille eest vastutavad seale leiduvad neandertallaste geenivariandid. Muu hulgas mängisid neist mõned olulist rolli naha- ja juuksevärvi kujunemise juures.

Võimaluste näitlikustamiseks kasvatas töörühm tüvirakkudest viimaks neli miniaju ehk ajuorganoidi. "Väga põhjapanevaid järeldusi nende pealt veel ei tee, kuid meil õnnestus jälgida paariminutilise lahutusvõimega, mida tegi neandertallaste geenide pealt valmistatud RNA nii ajuorganoidide moodustamise ajal kui ka üksikute rakkude sees," sõnas Dannemann.

Kuigi organoidi ja päris aju vahel on vaks vahet, võimaldab see uurida, kuidas mõjutavad neandertallaste geenivariandid näiteks erinevaid arenguprotsesse. Ühtpidi aitab see välja selgitada, miks kasvatavad neist mõned inimeste haigusriske. Näiteks ühe hiljutise töö põhjal seostub üks neandertallaste geenivariant keskmisest 1,7 korda suurema võimalusega haigestuda COVID-19.

Pikas plaanis ja eksistentsiaalsema küsimusena võiksid anda sarnased eksperimendid lisaks aimu, kuidas õnnestus ühel inimrühmal – nüüdisinimestel – levida üle terve planeedi, mil neandertallased umbes 40 000 aasta eest välja surid.

Vanemteadur lootis, et geenimuutmistehnikate arenedes on võimalik siirdada tüvirakkudesse mitmeid neandertallaste geenivariante.

Esimesed neid sisaldavad ajuorganoidid loodi juba 2018. aastal. Juba toona sai aga selgeks, et iga tehtava muutusega võib tekkida rakkudes ka mõni soovimatu mutatsioon. Mida rohkem muudatusi, seda suurem on risk ja seda rohkem rakke tuleb luhta läinud katsetena kõrvale heita. "On raske ette kujutada, et saame teha korraga rohkem kui mõnikümmend muudatust," tõdes Dannemann.

"Isegi meetodite arenedes pole inimeste rakkude baasilt n-ö katseklaasi-neandertallaste tegemine ilmselt võimalik," lisas vanemteadur. Olemasolevad neandertallaste genoomid pole täiuslikud. Neist ligikaudu kolmandik on pandud kokku lühikestest DNA juppidest. Rekonstruktsioon erineb seetõttu 50 000 aasta eest elanud neandertallaste omast.

Küll pidas ta võimalikuks, et tulevikus kasvatatakse laborites kümneid neandertallaslikustatud organoide. "Mõningate mudelite kasvatamine on lihtne ja läheb väga kiiresti. Meie näitel võivad saada need valmis isegi enne, kui saame kätte genoomiandmed. Kui meil on aga juba 50–90 organimudelit, saab hakata tulemusi juba üldistama. Eriti juhul kui kombineerime neid biopankadest pärit andmetega," viitas Michael Dannemann.

Dannemann kirjutab tüvirakkude ja organoidide kasutusvõimalustest ajakirjas Stem Cell Reports.