"Inimese kui liigi arenguks on uued mutatsioonid hädavajalikud. Samal ajal arvatakse, et need on enamike lapsepõlves avalduvate raskete haiguste algpõhjuseks. Tundub, et üksikisikud pole selle jaoks, mis või kes iganes kogu seda etendust juhib, kuigi olulised," nentis islandlaste geene uuriva ettevõtte deCODE Genetics tegevjuht Kari Stefansson ERR Novaatorile antud intervjuus. De novo tüüpi mutatsioonid, millele keskendus Stefansson kolleegidega, tekivad sugurakkudes või emaüsas arenevas embrüos.

Uuring kinnitab taaskord, et mehed annavad sellist tüüpi vigu oma järeltulijatele edasi märksa sagedamini kui naised. Iga aastaga kasvab nende hulk keskmiselt 1,51 võrra. Näitaja on peaagu neli korda kõrgem kui naiste puhul. "See on ka loogiline. Spermide eelkäijaks olevad rakud jätkavad jagunemist terve eluea vältel. Selle käigus tekib paratamatult vigu. Naiste munarakud seda aga ei tee," selgitas geeniteadlane. Nii annab 50-aastaselt isaks saav inimene oma järeltulijale edasi umbes kaks korda rohkem mutatsioone kui 25-aastaselt – kokku umbes 75.

Näitena tähendab see, et 20-aastastele vanematele sündival lapsel on autismidiagnoosi saamise tõenäosus 1,5 protsenti, 45-aastaste vanemate puhul aga ligikaudu 1,58 protsenti.

Uuringu tuum
Kuid milles peitub uuringu olulisus? "Nad näitavad esimest korda korrelatsiooni ka ema vanuse ja mutatsioonide arvu vahel. Seni arvati, et ema vanusega on seotud ainult suuremad kromosonaalsed ümberkorraldused nagu Downi sündroomi puhul," selgitas uurimusega mitte seotud Lili Milani, Eesti geenivaramu vanemteadur. Keskmiselt kasvab emalt saadud de novo mutatsioonide hulk aastas 0,37 võrra.

Viie aasta eest ilmunud töös suutis deCODE'i töörühm leida seose vaid meeste vanuse ja mutatsioonide arvu vahel. Edusamm taandub suuresti uuringusse kaasatud inimeste arvule. Kui toona järjestati 78 lapse ja nende vanemate genoom, siis nüüd haaras see peaaegu 1600 kolmeaastast ja nende vanemaid.

Stefansson avaldas uute leidude valguses lootust, et inimesed hakkavad rohkem tähelepanu pöörama ka isade vanusele. "Kui ma ise – nüüd juba mitmekümne aasta eest – arstiks õppisin, rõhutati meile ikka ja jälle, kuidas mõjutab erinevate arenguhäirete teket eeskätt ema vanus. See peab haruldaste kromosoomhaiguste puhul tõesti paika, kuid de novo mutatsioonidest rääkides on võimatu isa rollist mööda vaadata," sõnas Stefansson. Teatud tasandil võiksid tulemused hajutada seega ühiskonnas vanemate emade suhtes ilmutatavaid eelarvamusi.

Haruldased, kuid mitte nii "haruldased" haigused
Samas ei pruugi isegi 70 uut mutatsiooni genoomi enda mahukust arvestades paista just kuigi suure arvuna. "Õnneks satuvad enamus nendest mutatsioonidest kohtadesse, mis ei ole kriitilised. Ise laste DNA-d nende vanemate omaga võrreldes leiame samuti mutatsioone, mida laps kannab, kuid mida vanematel pole. Näeme, et neist enamus on neutraalsed. Need ei tee eriti midagi hullu. [...] Kuid kui ei vea, siis on ka üks mutatsioon liiga palju," rõhutas Milani.

Vanemteadur lisas, et töörühma välja toodud näitaja peegeldab vaid keskmisi näitajaid. Sõltuvalt elustiilist võib uute mutatsioonide arv inimeseti oluliselt erineda. Nii oleks huvitav edasi uurida, millised seoseid leiab vanuse ja mutatsioonide arvu ning näiteks alkoholi tarbimise, suitsetamise ja ülekaalulisuse vahel.

Petta ei tasuks ennast lasta ka de novo mutatsioonide põhjustatavate haiguste haruldusest. "Näeme nende mutatsioonide tulemusel ühiskonnas haruldasi haigusi, mille esinemissagedus on 1:1000, 1:10 000..., aga kui kõik need kokku lugeda, siis tegelikult elab mõne sellise haigusega 6–8 protsenti elanikkonnast," märkis vanemteadur.

Stefansson ise on loonud kolleegidega töö tulemusi arvesse võttes mudeli, mis tõstab genoomi järjestamise diagnostilist väärtust. "Kui lapsevanemad saavad teada, et nende lapse häda on tingitud uuest mutatsioonist, küsivad nad kohe, kui tõenäoline on, et see juhtub ka järgmise lapse eostamisel. Mõtlesime välja, kuidas seda tõenäosust arvutada saab," selgitas geeniteadlane. Ideaalis saavad teha vanemad selle põhjal edaspidi teadlikumaid valikuid. Tõsi, lõplik tõde selgub alles embrüo pärilikkusaine järjestamisel.

Eetilised dilemmad?
Tartu ülikooli geneetikaprofessori Ain Heinaru sõnul seostatakse üha rohkemaid haigusi ühe või vaid loetud arvu geenide tasemel toimunud muudatustega. Seega palju saab pidada aga genoomi järjestamisel saadava info alusel pereplaneerimist loodusliku valiku ja n-ö loomulike protsesside häirimiseks?

"Eugeenilised meetodid tulevad tõesti tagasi, aga need potentsiaalsed sünnid katkestatakse enne ära. Seda on võimalik just sel puhul, kus on teada need otsustavad geenid. [...] Kuid karta, et inimesed lähevad genoomika meetoditega hulluks, on vale. Vastupidi, paljude haiguste ravi on tegelikult geeniravi, lähtudes sellest informatsioonist, mis on," märkis professor. Heinaru lisas, et liigina on inimesed üritanud defektiga lastest märksa julmemal viisil lahti saada juba vähemalt Vana-Rooma riigist saati.

Sügavam tähendus
Peale selle leidis Stefansson kolleegidega, et ligikaudu kümme protsenti genoomist on selline, kust leiab võrdselt nii emalt kui ka isalt saadud mutatsioone. Põhjusena näeb töörühm viga katkenud DNA ahelate paikamiseks kasutatavas mehhanismis.

Inimeste lähemaid elavaid sugulasi uurides selgus, et see iseloomustab veel šimpanse, vähem gorillasid ja orangutane üldse mitte. Teisisõnu on sellel mõõdukalt sügavad evolutsioonilised juured. "Sisuliselt muteerub neis piirkondades DNA kaks korda kiiremini kui mujal. Mis iganes omadusi need piirkonnad endas kätkevad, peavad samuti arenema oluliselt kiiremini," sõnas geeniteadlane.

Selleks tuleb aga lähemalt uurida, mida need konkreetsed mutatsioonid tegelikult mõjutavad. Seda töörühm veel ei teinud "Oli juba varasemast teada, et sellised kuumad punktid on olemas. Seda võimaldatakse evolutsiooniliselt, bioloogiliselt on need tavaliselt aga vähem tähtsad piirkonnad. Kuid senikaua kuni me ei saa viia seda kokku tunnuse muutunud vormiga, on see värk udune," nentis Heinaru

Stefanssonile toob see pähe aga mõneti olemuslikumad küsimused, nagu mis on elu mõte. "DNA ei eksisteeri eluvormide loomiseks. Eluvormid kui sellised on olemas pärilikkusaine kaitsmiseks. Sellest järeldub, et ka de novo mutatsioonidel on oma selge roll. Nende eesmärk on luua üha uusi ja uusi eluvorme, et kasvatada võimalust DNA säilimiseks keskkonnaolude järsu muutumise korral. See ei ole elule küll eriti romantiline vaade, aga õnneks ignoreerime seda enamiku osa ajast," muigas geeniteadlane.

Uurimus ilmus ajakirjas Nature.