Soolebakterid: kõlavatest loosungitest praktiliste rakendusteni ({{commentsTotal}})

Kolibakterid.
Kolibakterid. Autor/allikas: NIAID

Inimgenoomi esialgses järjestamises ja analüüsis kaasa löönud ning viimastel aastatel tähelepanu inimeste mikrobioomile suunanud Euroopa molekulaarbioloogia labori juhtivteadlane Peer Bork nentis, et kuigi soolebakterite saladuste lahti muukimisel pole isegi veel lõppeesmärki näha, võivad valdkonnas tehtavad avastused leida meditsiinis rakendust kiiremini kui geeniuuringute tulemused.

Hiljuti ilmunud töös uuris Peer Bork kolleegidega, millist mõju avaldab inimeste soolestikus elavatele bakterikooslustele doonoritelt pärinev mikroobirikas roe. Tülgastust tekitada võiv teraapia pakub potentsiaalselt lahendust antibiootikumravi tõttu hävitatud mikrobioomi taastamiseks ja kõhus kahju külvavate bakterite asendamiseks. Töörühm järeldab uurimuses, et kuigi doonori bakterid suudavad tõepoolest kõhus kanda kinnitada, võib näha lõpptulemuses märkimisväärseid erisusi.

ERR Novaator uuris, miks pole vaatamata aastate eest antud lubadustele ja kõlavatele pealkirjadele mikrobioomi mõjutamisel põhinevad teraapiad veel argipraktikasse.

Inimeste mikrobioomi muutmist on nähtud ''järgmise suure asjana'' juba aastaid, samal ajal on valdkonna üleskiitmine tekitanud terve hulga pettunud inimesi. Kuna olid tihedalt seotud ka inimgenoomi järjestamisega, siis milliseid paralleele nende arengu vahel tõmmata saab?
Me pole mikrobioomi uurimises veel tegelikult võrreldava verstapostini jõudnud. Sisuliselt oleme traalinud vaid pinnakihti. Terve hulk haruldasemaid liike on jäänud tänaseni tabamatuks, mistõttu ei saa me öelda midagi ka nende tähtsuse jms kohta.

Pettumustest rääkides, on selge, et valdkonnale pandi liiga suuri lootusi ja raha voolas sisse. Kuid asjad võtavad paratamatult aega, eriti keerukates valdkondades nagu see. Näen seda pigem positiivsena. Näiteks mikrobioomi seosed immuunsüsteemi ning neurobioloogia ja ajuga olid eelnevalt täiesti tundmatud. Need pakuvad meile täiesti uudseid võimalusi.

''Ent ilmselgelt on rahastajad lootnud palju enamat. Lubadused olid lihtsalt sedavõrd suured. See on loomulik. Teadus vajab raha ja selle saamiseks pead alguses suuri asju lubama.''

Kuigi meditsiinilisi rakendusi veel napib, võib valdkonna arengut pidada väga kiireks. Bakterikoosluste siirdamisest saab ilmselt üks esimesi terapeutilisi rakendusi, kuigi võib öelda, et roojasiirdamist kasutati kõhulahtisuse raviks juba Vanas-Hiinas. Õige pea võib näha mikrobioomi rakendamist diagnostikas. Esimesed rakendused on olemas ja need on saabunud isegi kiiremini kui inimgenoomi puhul.

Kui mikrobioomi ja inimgenoomi uurimist veel võrrelda, siis milliseid erinevusi veel näha võib? Võiks oodata, et mikrobioomi uurijad on saanud algusest peale nautida DNA järjestamise vallas toimunud revolutsiooni vilju...
Kui see kõik algas, elasime veel samal ajajärgul kui inimgenoomi järjestamise ajal. Toona, 2008. aastal valitses veel kivinenud arusaam, et uuemad tehnoloogiad, mis põhinevad pärilikkusaine lühikeste lõikude kaupa lugemisel, ei sobi mikrobioomi uuringuteks. Selles mõttes polnud valdkonnal sedavõrd suurt edumaad. Tegelikult esitlesime kolleegidega alles kaks aastat hiljem tööd, milles tõestasime, et selleks saab tõepoolest Illumina tehnikat kasutada. DNA-d on vaja lihtsalt piisavalt palju kordi järjestada, mis on tehnika odavuse tõttu ka täiesti võimalik.

Ent järjestatava pärilikkusaine hulga mõttes oli edumaa tõesti olemas. Kui mõelda 1980. aastatel alanud avaliku sektori Inimgenoomi Projekti peale, siis seda kiirendati vaid Craig Venteri tõttu, kes nimetas ettevõtmist õigustatult äärmiselt ebatõhusaks ja sellele kinda heitis. Mõnes mõttes näeme teatavat võistlust ka mikrobioomi puhul – seekord USA ja Euroopa suurte konsortsiumite – HMP ja MetaHIT-i vahel. Ent see oli puhtalt akadeemiline ja uued tehnikad on hüppeliselt arenenud.

''Oleme kiiremini edasi liikunud, kuid me pole veel kohal. Erinevalt inimgenoomi esimesest mustandist, mis polnud sugugi täiuslik, ei näe me hetkel ka seda, kus lõpp paistab. Mikrobioom varieerub inimeseti palju rohkem, misläbi on genoomi tasandil meie arusaam piiratud.''

Kas julged spekuleerida, kui palju inimesi õigupoolest uurida tuleks, et mikrobioomi muutlikkust ja variatsioone täelikult kirjeldada?
Just nagu inimgenoomi puhul, peaksime teoorias uurima ammendava vastuse andmiseks kaheksat miljardit inimest. Absoluutset arusaamist ei saa me aga kunagi, kuna mikrobioom muutub päevast päeva. Selles mõttes pole meil ealest täielikku pilti. Pigem on küsimus selles, kui palju inimesi või head lahutusvõimet sul ühe või teise praktilise rakenduse jaoks tarvis läheb.

Enamike rakenduste jaoks piisab vaid liigipõhisest ülevaatest, teiste jaoks on vaja täielikumat pilti. Kasutame selleks metagenoomikat ja pärilikkusaine täielikku järjestamist, kus saad sa infot nii funktsionaalsuse kui ka bakteritüvede ja geenialleelide kohta.

Arvan, et taolistest variatsioonidest ülevaate saamine on tähtis, kuna juba näiteks ühe DNA aluspaari vahetumine teise vastu võib muuta tavalise kolibakteri vägagi vastikuks.

Hiljuti ajakirjas Science avaldatud roojasiirdamise vahendusel inimeste bakterikoosluse mõjutamist käsitlenud töös märgid kolleegidega, et varasemad analoogsed uurimused on hõlmanud vaid katsealuseid, kes on läbinud varem antibiootikumikuuri või saanud muid ravimeid. Millest selline lünk?
Eristaksin kahte taset. Esiteks on see minu teada esimene kord, kui analüüsil kasutati markerite uurimise asemel metagenoomikat. Esimesel juhul kulub proovi uurimiseks umbes 20 eurot, täieliku metagenoomi saamine aga ligikaudu 600 eurot. Ent vaid täieliku metagenoomi abil on võimalik bakteritüvesid eristada.

Teise ainulaadse tahu suhtes – USA-s on toidu- ja ravimiohutusamet on roojasiirdamisele rohelise tule vaid Clostridium difficile nakkuste korral viimases hädas. Kõigi teiste haiguste puhul on mõistliku suurusega katserühma kokku saamine olnud väga raske. Ka meie katserühm on suhteliselt väike. Mängu tulevad eetikaga seonduvad ettekirjutused. Protseduuridega võivad seonduda riskid, millest me veel teadlikud pole ja see manitseb ettevaatusele. Nii on eelnevates uuringutes olnud antibiootikumravi läbi teinud patsientide kasutamine paratamatu.

Kliiniliste katsete kui selliste läbiviimine on tunduvalt raskem. Ma olen kuulnud vaid 3—4 analoogsest uuringust. Neist kõige põhjalikum hõlmas taas C. difficile'i nakkust. Austraalias viiakse taolisi protseduure läbi küll sagedamini, kuid teaduskirjanduses pole nende kohta suurt midagi avaldatud.

Riskide väljaselgitamine nõuab kliinilisi katseid, katsete tegemist piiravad aga veel tundmatud riskid. Kuidas sellises olukorras edasi liikuda saab või milles lahendus peitub?
Arvan, et C. difficile puhul näeme õige pea ka suuremaid kohorte, kuna see on end tõestanud. Ses suhtes olen ma isegi üllatunud, et pole veel laiaulatuslikumaid uuringuid näinud. Üldiselt võib siiski oodata, et uurimisaluste arv hakkab oluliselt kasvama. See võimaldab meil potentsiaalselt teha teisigi tähelepanekuid peale selle, et doonorilt pärit bakterid elavad soolestiku algsete asukatega külg-külje kõrval, nagu meie leidsime.

Taolised uuringud üksinda on muidugi piiratud mõju ja võimsusega, kuid nende kombineerimisel on meil lootust. Me ei hakka muidugi kunagi rääkima korraga tuhandetest uurimisalustest, vaid ilmselt mõnest tosinast.

Teie hiljutise töö järelduste juurde pöördudes, tundub, et roojasiirdamise puhul pole ideaalset doonorit kui sellist olemas. Kas personaalne lähenemine on taoliste protseduuride juures vähemal või rohkemal määral alati vajalik?
C. difficile nakkuste puhul ei näi see olevat sedavõrd tähtis, küll aga mitmete teiste haiguste nagu Crohni tõve puhul. Muidugi on olnud teatavaid edulugusid, kuid ikkagi harvem. Seejuures tuleb aga taas rõhutada, et me ei tea veel, mida võib pidada ideaalseks doonori ja patsiendi sobivuseks. Kogu idee tõuseb sellest, et tüvede asendamine käib kergemalt kui liikide oma. Lisaks, hetkel tehakse sagedamini siirdamisi pereliikmete vahel, kuna nende mikrobioomid on sarnasemad, kui juhuslikult valitud inimeste vahel. Seda võib pidada heaks lähtepunktiks.

Kuid usume, et seda annab veelgi parandada. Näiteks rohkemaid valikuvõimalusi pakkuva biopanga ja eeluuringute tegemisega. Lisaks võib kujutada tulevikku, kus saame asendada näiteks antibiootikumide suhtes resistentseks muutnud tüvesid. Sisuliselt saaksime vastikutest liikidest lahti saada ja pakuksime täiesti uut tüüpi teraapiat.

Me ei saa mööda ka probiootikumidest, mis olid vahepeal reklaamides vahepeal käibel lausa moesõnana. Kuidas neisse saadud tulemuste valguse suhtuma peaks või kui häid tulemusi praeguse põlvkonna probiootikumid annavad?
Ma ei tahaks selles suhtes kindlat seisukohta võtta. Nagu mõnes mõttes ravimitega sõltub see sellest, kui personaliseeritud need on. Suuresti on välja tulnud, et vanemaealistele mõeldud imeravimid on olemas, kuid neid tuleb kohandada vastavalt nende geenidele. See pole küll veel standard, kuid oleme selles suunas liikumas. Probiootikumidega võib minna sarnaselt tarvis personaliseeritud kokteile, et neist kasu lõigata.

Üldiselt usun, et on olemas n-ö head bakterid, kes on meie soolestikus elavatest paremad ja mikrobioomi liigilist koosseisu saab tõesti muuta. Kuid see pole sedavõrd lihtsakoeline, nagu jogurti söömine.

Kui vaadata Danone'i Activa näidet, siis nad pidid oma väited tagasi võtma, kuna nende taga olev teadus polnud piisavalt hea. Arvan, et me pole endiselt nii kaugel, et saaksime väita, kuidas probiootikumide söömine on igaühele alati kasulik.

Mida tulevik toob?

Liigume edasi mitmes suunas ja kombineerime omavahel mitmeid uurimisaluste rühmi, et välja selgitada, kas erinevate haiguslike seisundite puhul paika peavad mõned üldisemad reeglid. Suuremate kohortidega saame vastata ka küsimusele, kas saame halbu baktereid soolestikust välja tõrjuda, kuigi seda ei juhtu homme päev. Üldistuste tegemine on hädavajalik. Meie hiljutine töö on selles suunas üks samm. Sarnaselt ravimitele ei tea me sageli täpselt, miks mingi asi toimib, vaid selleni on jõutud katse ja eksituse meetodil.

Kuid alguses öeldu juurde tagasi pöördudes, olen optimistlik, et mikroobidel on suurem roll, kui oleme oletanud ja näha kliiniliste rakenduste kõrval ka midagi muud. Midagi ravima hakates on organism juba haige. Kõhubakterid võiksid aga meil aidata mõista, milline terve organism üldse välja näeb ja kuidas näiteks toitumisega haigestumist ennetada.



Hea lugeja, näeme et kasutate vanemat brauseri versiooni või vähelevinud brauserit.

Parema ja terviklikuma kasutajakogemuse tagamiseks soovitame alla laadida uusim versioon mõnest meie toetatud brauserist: