Rahvusvahelist projekti Eesti poolt vedanud Urmo Võsa märkis, et enamasti keskendutakse ülegenoomsetes assotsiatsiooniuuringutes suurematele ja väljapaistvamatele tunnustele. Näiteks vaadatakse, kuidas mõjutab genoomi üks või teine variant inimeste pikkust või võimalust haigestuda teist tüüpi diabeeti. "Meie seevastu otsisime seoseid genoomi variantide ja geenide aktiivsuse ehk geenide avaldumise taseme vahel," selgitas Tartu Ülikooli funktsionaalse genoomika teadur.

Kuigi leidub tuhandeid haruldasi haigusi, mille taga on vaid üks geen, on levinumad haigused siiski kompleksed. See tähendab, et nende tekkimise ja kulu juures mängivad rolli tuhanded geenid ja ka keskkond. Seejuures ei pruugi näiteks mõne valgu väiksemas koguses sünteesimine olla tingitud genoomsest muutusest selle eest vastutavas geenis, vaid hoopis muutusest selle geeni avaldumist mõjutavas geenis või seda reguleerivas piirkonnas.

Seega, mõned haigusega seotud genoomsed muutused võivad asuda haigusega seotud geeniga samas genoomi regioonis, teised kaugemal. 

Võsa ja kolleegid üritasid leida ja tõlgendada mõlemat tüüpi seoseid. Selleks vaatasid nad varem kogutud andmeid analüüsides esiteks läbi umbes 11 miljonit ühetähelist muutust, mis asusid uuritud geenidest vähem kui miljoni aluspaari kaugusel. Teiseks uurisid nad enam kui 10 300 erinevate tunnuste ja haigustega varasemalt seostatud genoomi variandi mõju kõigi geenide avaldumisele.

Kuna genoomi erinevate piirkondade vahelised seosed on üsna nõrgad, loodi sellise analüüsi läbi viimiseks rahvusvaheline konsortsium eQTLGen, kuhu hõlmati rohkem kui 31 000 inimese andmed ja kus osales ka Eesti geenivaramu. "Me ei vaadanud seega ühegi geeni puhul päris tervet genoomi. Ideaalis tahaks muidugi teha ülegenoomse assotsiatsiooniuuringu igale geenile," sõnas Urmo Võsa.

Üks peamisi väljakutseid oleks sellise analüüsi puhul arvutuslik võimsus. Samuti on taoliste analüüside tegemine koos teiste partneritega raske. "Peaksime omavahel jagama väga suuri tulemusfaile. Me tegeleme praegu nende väljakutsete lahendamisega," tutvustas teadur tulevikuplaane. Konsortsiumis töötamine on aga hädavajalik, sest ilma selleta usaldusväärseks analüüsiks piisavalt esinduslikku ja suurt valimit kokku ei saa.

Käesolevas projektis leidsidki teadlased, et suurt enamust geene mõjutavad läheduses asuvad genoomi variandid. Samas leiti ka tuhandeid geene, mida mõjutavad kaugemal asuvad haiguste ja tunnustega seotud variandid. Lisaks tuli päevavalgele geene, mille aktiivsust mõjutavad kindlate haiguste ja tunnustega seotud variantide kombineeritud mõju ehk geneetiline risk.

Leitud seoseid uurisid konsortsiumi liikmed lähemalt erinevates väiksemates andmestikes, mis sisaldasid kindlaid rakutüüpe ja ka suhteliselt suures ühe raku sekveneerimise andmestikus. Tulemusi tõlgendamiseks kasutasid nad erinevaid bioinformaatilisi meetodeid, mille abil kirjeldati leitud seoste võimalikke tekkemehhanisme ja toodi põnevaid bioloogiliselt olulisi näiteid.

Siinkohal tuleb rõhutada, et töörühm uuris geenide aktiivsust veres. See tähendab, et paljudest ilmsiks tulnud seostest on kasu eeskätt verega seotud haiguste mõistmisel ja potentsiaalselt nende vastu sihtmärkide väljatöötamisel.

"Verd saab koguda elusalt inimestelt, mistõttu on selliseid analüüsitavaid proove võimalik uuringusse kaasata suhteliselt palju. Geenide avaldumine on aga kudede lõikes erinev, mistõttu oleks lihaskoe- või aju puudutavate haiguste puhul informatiivsem kasutada vastavast koest kogutud proove," märkis Võsa. Kuigi sarnaseid uuringuid on tehtud ka teiste kudedega, on seda tüüpi uuringute valimid olnud palju väiksemad.

Arenguruumi on ka verd hõlmavate analüüside puhul. Võsa oletas, et suure osa geenidest mida mõjutavad läheduses asuvad variandid, sai leitud juba seekordsesse uuringusse kaasatud 31 000 inimesega. Teine lugu on seostega, mis ulatuvad üle genoomi eri piirkondade. "Meie leidsime mõju umbes kolmandikule geenidele. Kui saaksime teha analüüsi 60 000–100 000 inimesele, leiaksime neid tõenäoliselt veel ja veel," viitas teadur.

Teised töörühmad on uuringu raames valminud kataloogile viidanud juba ligi 280 korda. Võsa sõnul kasutavad seda tihti teised ülegenoomseid asssotsiatsiooniuuringuid tegevad konsortsiumid.

"Neil on tehtud ülegenoomne assotsiatsiooniuuring teatava tunnuse jaoks ja nad tahavad nendest genoomi piirkondadest, kus nad näevad signaali, prioritiseerida geenid mis võivad uuritud tunnuse jaoks olulised olla. Kuna meie andmestik on senistest kõige suurem, võib arvata, et sellest saadavad tulemused on kõige selgemad," sõnas teadur. Eelnevat suurimat samalaadset uuringut ületab see oma mahult kuus korda.

Tööd kirjeldati ajakirjas Nature Genetics.