Sepa teadlaskarjäär sai alguse Tallinna Tehnikaülikoolis kaitstud doktoritööga, mis käsitles autismiga seostatud TCF4 geeni funktsioone. Pärilikkusaine lõigu uurimine on teadlaste seas popp, sest transkriptsioonifaktor kontrollib paljude teiste geenide tegevust ja on seega ülioluline närvisüsteemi normaalseks arenguks. Lisaks on selle geeni variatsioonid seotud mitmete tõsiste haiguste, nagu Pitt-Hopkinsi sündroomi ja skisofreeniaga.

Järeldoktorantuuris Saksamaal Heidelbergi Ülikoolis muutis Sepp aga oma uurimissuunda, pühendudes imetajate väikeaju evolutsiooni ja arengu võrdlevale analüüsile. Eeskätt kannustas teda uudishimu. "Teemavahetus tuleb kasuks. See on nagu värske õhk, mis paneb mõtted hoopis teistmoodi liikuma. Kui oled julge ja vahetad teemat, avad enda jaoks uued nišid ja võimalused teha midagi sellist, mida keegi teine ei oskaks mõelda või teha," selgitas neurobioloog.

Sepa viimase aja üks põhjalikumaid töid keskendus imetajate väikeaju evolutsioonile, mille raames analüüsis ta kolleegidega ligi 760 000 rakutuuma kuuelt eri liigilt. "Meie töörühm tahab aru saada, miks inimesed on sellised, nagu nad on, kuidas nad erinevad teistest imetajatest ja kuidas see genoomis kodeeritud on," selgitas neurobioloog.

Taolistest uuringutest on tema sõnul otsest praktilist kasu. "Biomeditsiinilistes ja ravimiarenduse uuringutes on hiir endiselt kõige rohkem kasutatud mudelorganism. Tihti on aga probleem see, et hiirtes leitud ravimikandidaadid inimeses ei tööta. Teades selliste võrdlevate uuringute kaudu, mis on hiire ja inimese vahel sarnane ja mis erinev, saame teha teadlikuma valiku, millist mudelorganismi kasutada," sõnas Sepp.

Kui näiteks ravimikandidaat on seotud geeniga, mida kasutatakse hiire ja inimese ajus väga erinevalt, pole mõtet teha ka hiirkatseid. Selle asemel võiks kasutada kohe inimese tüvirakkudest kasvatatud organoide. Sarnase funktsiooni korral peab hiires tehtud avastus paika ilmselt ka inimeses ja annab lisakindlust, et ravimiarenduses saab liikuda edasi järgmistesse etappidesse.

Sepp tõi ühe näitena hiljuti eelretsentseerimata võrguvaramus ilmunud töö, milles leiti, et üks eelnevalt tema töörühma tähelepanu püüdnud geenidest on seotud kitsamalt granulaarrakkude ehk väikeaju kõige arvukamate rakkude funktsiooniga.

"Seesama geen on teistel imetajatel on avaldanud munandites, aga inimesel ootamatult ka väikeaju granulaarrakkudes," selgitas neurobioloog. Täpsemalt mõjutab geen seda, kuidas granulaarrakud teiste närvirakkudega suhtlevad.

Uued geenid, uued võimalused?

Teise olulise järeldusena tuli Mari Sepa uuringust välja, et uute funktsioonide ja võimekuste tekkeks pole vaja rakul ilmtingimata uusi geene. Piisab sellest, kui organism võtab olemasoleva geeni ja paneb selle regulatsiooni kaudu teistmoodi avalduma.

"Praegu on veel raske öelda, kumb on olulisem: kas samade geenide erinev kasutus või uute geenide olemasolu, mis esinevad näiteks ainult inimeses või inimahvides. Seda on raske kvantifitseerida. Kuna mõlemad mehhanismid on olemas, siis ilmselt on mõlemad mingis kontekstis olulised," sõnas Sepp.

Pealegi on paljud niinimetatud uued geenid tekkinud vana geeni duplitseerumise tulemusel. Seejärel on geenivariandid saanud üksteisest lahkneda ja omandada veidi erinevaid funktsioone. "Päris nullist uue geeni tekkimine genoomis on väga ebatõenäoline. Samas uue regulatoorse ala tekkimine, mis võimaldab vana geeni kasutada teistsuguses kontekstis, on evolutsiooni käigus lihtne ja selliseid muutusi on rohkem," lisas neurobioloog.

Töörühm keskendus eeskätt just mainitud regulatsioonimuutustele, sest nende mõju kohta on teadlaskonnal tervikuna vähem teada. "Nüüd, kui saame teha uuringuid nii RNA kui ka üksikraku tasemel, on meil väga head võimalused aru saada, kuidas vanu geene uues kontekstis kasutada," märkis Sepp.

Võimekus järjestada kõigis erinevates rakutüüpides avaldunud geene ja nende väikesi eripärasid ei tähenda samas, et klassikalised, korraga tervet inimgenoomi haaravad uuringud oleksid muutunud väärtusetuks. "Sageli loovad ülegenoomsed uuringud pinnase esialgsete avastuste tegemiseks ja uute hüpoteeside püstitamiseks, aga sellele järgneb funktsionaalne pool," sõnas neurobioloog.

Samas on isegi ühe geeni funktsioonide selgeks tegemine endiselt töömahukas. Viimasel ajal on Sepa sõnul arendatud välja uurimismeetodeid, mis võimaldavad teha funktsionaalseid uuringuid paljudele geenidele paralleelselt.

"Peame tõele näkku vaatama, et me ei jõua kõiki 20 000 geeni igas rakutüübi kontekstis ükshaaval läbi uurida. Samas arvan, et on olemas vaheetapp, kus on võimalik funktsionaalsetes uuringutes ka paljusid geene korraga uurida, et saada aru, kuidas edasi minna," lisas neurobioloog.

Tagasi Eestisse

Selle aasta oktoobrist asub Mari Sepp tööle Tartu Ülikoolis teadusrühma juhina. Neurobioloogi uurimisprojekt tegeleb kahe omavahel seotud teemaga. Esiteks soovib ta välja selgitada, kuidas autismispektri häiretega seotud geneetilised muutused mõjutavad väikeaju rakkude arengut ja ülesandeid. Teiseks plaanib ta uurida edasi väikeaju evolutsiooni, mis on Sepa sõnul ajukoore evolutsiooni kõrval ajalooliselt varju jäänud.

Eestisse naasmist lihtsustas Euroopa Molekulaarbioloogia Organisatsiooni installatsioonigrant. "Rahastuse poole pealt on iga grant oluline, kaasa arvatud EMBO grant ja teised rahastusallikad, mis mul on. Suurte andmekogude tootmiseks on vaja rahastust ning inimesi, kes neid andmeid toodavad ja analüüsivad. Ilma nendeta ei toimu midagi," nentis Sepp.

Noorteadlaste kodumaale naasmise julgustamiseks võiks mõelda tema sõnul tenuurisüsteemi laiendamisele. Praegu on see olemas näiteks Tallinna Tehnikaülikoolis, kuid mitte Tartu Ülikoolis.

Samuti on Lääne-Euroopas alustavatel rühmadel tihti suurem baasfinantseerimine. "Eestis on küll mingid võimalused, aga need ei tule tavaliselt ülikoolidelt või instituutidelt, vaid stardigrante jagab teadusagentuur. Kui instituudil endal oleks selline võimalus, saaksid nad värvata inimesi, kes oleksid instituudile eriti olulised," mõtiskles neurobioloog: "Muidugi, eks igas riigis on süsteemid natuke erinevad ja sellega tuleb kohaneda."

Neurobioloog pidas loengu Tartus toimunud Geenifoorumi paneelil "Human origins".