Glioblastoom on peaajus esinev pahaloomuline kasvaja, mis üldiselt ajust väljapoole ei levi. Ehkki haigus moodustab kõigist uutest vähijuhtumitest vaid murdosa, saab Eestis selle diagnoosi aastas umbes 20–30 inimest. Samas on suremus sellesse mitmetest teistest vähivormidest märksa suurem. 

Kui paljud haigused on varase diagnoosiga hästi ravitavad, siis Tartu Ülikooli onkoloogia professor Jana Jaali sõnul pole võimalik seda pahaloomulist kasvajat varakult avastada glioblastoomi äärmiselt kiire arengu tõttu. Tegemist on kõige agressiivsema pahaloomulise kasvajaga peaajus. "Võib täitsa nii olla, et ühel hetkel ei ole radioloogilistel uuringutel midagi näha, kuid kaks kuud hiljem on uuringutel näha ajus nelja kuni viie sentimeetri suurust kasvajat," kirjeldas ta.

Seega praktiliselt kõikidel juhtudel avastatakse haigus siis, kui patsiendil on juba tekkinud sümptomid. Kuna eri ajuosad vastutavad erinevate ülesannete täitmise eest, sõltuvad need kasvaja täpsest asukohast. "Nii näiteks võib haigus alata krambihoogudega, kuid kasvajakolle haarab liigutuste eest vastutavat aju osa või hoopis nägemishäiretega, kui kahjustatud on kuklasagaras asuv nägemiskeskus," selgitas Jaal.

Glioblastoomi ravi pole aastatega kuigipalju muutunud. Siiani püütakse operatsioonil eemaldada kasvajakudet nii palju, kui saab. Sellele järgneb kiiritus- ja keemiaravi kombinatsioon, mida on appi võetud alates 2005. aastast. Vaatamata hiljuti testitud täpsematele kiiritusravi tehnikatele ja suurematele kiiritusravi doosidele elavad haiged ikkagi vaid veidi alla kahe aasta.

Tavaliselt seisneb probleem Jaali sõnul selles, et kasvaja tekib uuesti samasse kohta, kus see algselt oli. Seni heakskiidu saanud raviviisidega saab haigust ainult mõne kuu vältel tagasi hoida. "Tervistavat ravi sellele kasvajale kahjuks ei ole. Seetõttu on iga samm tõhusamate ravimite või raviviiside leidmisel oluline," lausus ta.

Võimalik ravimikandidaat

Tartu Ülikooli hematoloogia-onkoloogia kliiniku teaduslabori juhi Darja Lavõgina sõnul oli uurimisrühma eelnevate tööde põhjal teada, et glioblastoomi rakud on kõige tundlikumad kahte kategooriasse kuuluvate ainete suhtes. Esimesse rühma kuuluvad ained mõjutavad rakutsükliga seotud sihtmärke. Teist tüüpi ained mõjuvad epigeneetiliste muutuste ehk geenide avaldumisega seotud sihtmärkidele.

Hiljutise uurimistöö tarvis testisid teadlased 11 ühendit. Neist kõige võimekamaks osutus ensüümi PRMT5 toimimist takistav ühend onametostat.

Lavõgina selgitas, et onametostat on sarnaselt teiste testitud ühenditega üsna väikese molekulmassiga süsinikupõhine aine. Mõneti tuli onametostati tugev toime teadlastele ootuspärasena. Selle poolt sihikule võetav ensüüm PRMT5 on ebaharilikult aktiivne just teatud tüüpi vähkkasvajates, sealhulgas glioblastoomis.

Seejuures suudab PRMT5 mõjutada eelnevalt avaldatud teaduskirjanduse põhjal kindlate geenide avaldumist. See võib näiteks suurendada vähirakus selliste valkude tootmist, mis on vähirakkude ellujäämiseks väga olulised. Samas võib väheneda selliste valkude tootmine, mis pidurdavad vähirakkude kasvu ja jagunemist. "Seega, kui takistame PRMT5 inhibiitoriga selle ensüümi tööd, suudame vähendada ka vähiraku kui terviku elulemust," sõnas ta.

Põhjalikumad uuringud toimeaine täpse toimemehhanismi kohta kinnitasid, et ühend mõjutab DNA pakendamise eest vastutavate valkude ehk histoonide omadusi. "Seeläbi mõjutab ühend mitmete geenide avaldumist, mille lõppväljund on rakutsükli seiskumine ja valkude sünteesi eest vastutavate organellide ehk ribosoomide kokkupaneku pidurdumine," rääkis Lavõgina.

Arstid on varem märganud, et glioblastoomi puhul tekib ajus sageli ka hapnikupuudus. Kuna kasvaja areneb väga kiiresti, vajab see nii palju energiat kui ka hapnikku, misläbi jääb tavapärasest verevarustusest väheks. Ulatuslik hapnikunappus tekitab omakorda probleeme teistele ajurakkudele.

Samuti soosib hapnikuvaene keskkond kasvajarakkude levikut ümbritsevatesse kudedesse. See omakorda põhjustab ravimresistentsust. Nõnda testisid teadlased toimeaine tõhusust nii tavapärastes kui ka vähendatud hapnikusisaldusega ehk hüpoksilistes tingimustes. Onametostati võime pidurdada glioblastoomi rakkude jagunemist oli hapnikuvaestes tingimustes isegi tugevam kui aju normaalse hapnikusisalduse juures. 

Jana Jaali sõnul näitas uuring, et onametostat suudab mõjutada nii geenide avaldumist kui ka rakutsüklit. Seeläbi võib osutuda see ka paljutõotavaks kandidaadiks glioblastoomi ravivõimaluste laiendamisel. Peale selle võib uuringu käigus saadud teave onametostati toimemehhanismi kohta osutuda kasulikuks ka teiste haiguste ravis, mille puhul on näidatud seost ribosoomide kokkupanekus osalevate rakutuumades asuvate keskustega.

Jaal lisas, et ravim võib teoreetiliselt pikendada ka haigete elueiga. "Viimast tuleb siiski kliinilistes uuringuts kinnitada. Samuti tuleks kindlaks teha, kas ka teised PRMT5 inhbiitorid toimivad sarnaselt, sest mitmed ravimitööstused arendavad samuti PRMT5 inhibiitoreid," lausus ta.

Järgmiste sammudena tuleb selle rühma ravimeid testida juba patsientidel. See peaks andma lõpliku kinnituse, et ensüümi töö takistamine on tõhus ja ka inimorganismile ohutu. "Viimane on kasvajavastaste ravimite väljatöötamisel alati väga oluline aspekt. Kas ja kuidas selle teemaga saame edasi minna, sõltub juba sellest, kas leiame edasistele kliinilistele töödele rahastaja," lausus Jaal.

Artikkel "Inhibition of epigenetic and cell cycle-related targets in glioblastoma cell lines reveals that onametostat reduces proliferation and viability in both normoxic and hypoxic conditions" ilmus Nature'i rühma ajakirjas Scientific Reports.