Doktoritöö: agressiivseima ajukasvaja mõistatus ({{commentsTotal}})

Agressiivne ajukasvaja multiformne glioblastoom.
Agressiivne ajukasvaja multiformne glioblastoom. Autor/allikas: Wikimedia Commons

Tuvastamise järel inimesele tavaliselt vaid aasta jagu elupäevi jätva multiformse glioblastoomi tõhusamaks raviks tuleks mõjutada nii kasvaja rakke, tüvirakke kui ka mikrokeskkonda.

Nii leidis Tartu ülikooli doktor Marju Kase. Temaga ajas juttu ajakirja Universitas Tartuensis toimetaja Mart Zirnask.

"Mees sõitis autoga töölt koju ja äkki ei teadnud, kus ta kodu on. Sõitiski mööda. Kui auto kinni pidas, sai aru, et midagi on kohutavalt valesti. Selline oligi esimene märk. See on niisugune loterii."

Ida-Tallinna keskhaigla onkoloog Marju Kase räägib multiformsest glioblastoomist. Ajukasvajast, mida tuvastatakse Eestis kuni 30 korral aastas. Ent mille elumus on enam kui viis kümnendit püsinud suuresti muutumatuna: diagnoosi järel jääb inimesel tavaliselt elada umbes 12 kuud. Ravi alustamata aga ligikaudu kolm kuud.

Ennetada ei osata

Enamasti esineb multiformne glioblastoom (GBM) n-ö lokaalse haigusena erinevates ajupiirkondades. Mujale levib see harva, ehkki siirderakke on leitud ka luudest, kopsudest, südamest jm, viitab Kase hiljuti TÜ arstiteaduskonnas kaitstud doktoritöös.

Kasvaja laieneb kiirelt ning on vähetundlik ehk resistentne kiiritusravile. Üksikasjalikku ülevaadet resistentsuse põhjustest vähiuurijatel aga praegu ei ole. Elu- või toitumisviisi muutus kasvajat vältida ei aita. Samuti ei paranda oluliselt ravi tulemust varajane diagnoos ega ravi.

Uuringus, mida Kase alustas koos oma juhendajate Jana Jaali ja professor Toomas Asseriga, osales 42 patsienti, kes said aastatel 2006–2008 kiiritusravi TÜ kliinikumis või Põhja-Eesti regionaalhaiglas.

Kasvajakoes, mille kirurgid haigetelt eelnevalt eemaldanud olid, uuriti pärilikkusaine ehk DNA reparatsiooni ensüümide esinemist, kasvaja tüvirakkude hulka, põletiku ulatust ja veresoonte moodustumist.

Kiiritusravi kahjustab kasvajarakkude pärilikkusainet. Uurijad vaatlesid kahte ensüümi, mis neid kahjustusi parandada püüavad: ensüümi PARP-1, mis parandab DNA üksikahela katkeid ja ensüümi DNA-PK, mis parandab DNA kaksikahela katkeid.

Kaksikahela katkete ebaõnnestunud parandamine võib viia mutatsioonide ja raku surmani, samas tekib neid kiiritusravi toimel vähem kui üksikahela katkeid. Sestap võiks kahjustatud kasvajakoes olla rohkem PARP-1-ensüümi ning üksikahela katkete parandamine võiks ka haige elumust mõjutada rohkem kui DNA-PK süntees, oletasid uurijad.

Analüüs aga näitas vastupidist: haiged, kelle kasvajakoes oli DNA-PK tase kõrgem, surid hinnanguliselt neli kuud enne teisi. Mediaanelumus pärast kasvaja opereerimist oli kõrgema DNA-PK taseme korral üheksa kuud, madalama korral 13 kuud. PARP-1 taseme puhul statistiliselt olulist erinevust elumuses ei olnud.

"Kõrge DNA-PK tase võib olla üheks põhjuseks, miks kasvaja kiiritusravile ei reageeri, sest ravist tingitud olulised kahjustused lihtsalt parandatakse selle ensüümi poolt ära. Kasvajarakk jääb ellu ning haigete elumus lüheneb," räägib Kase.

Glioblastoomi rakud. (Allikas: Wikimedia Commons)

Kasvaja tüvirakud

Doktoritöö kõigutas ka oletust, et glioblastoomi ravile allumatuse võivad tingida äärmiselt raviresistentsed tüvirakud. Siingi ilmnes vastupidine efekt: patsiendid, kellel glioblastoomi arvatavaid tüvirakke (CD133+) esines mediaanväärtusest rohkem, elasid hinnanguliselt kolm kuud teistest kauem.

"Enamik eelnevaid uuringuid on tehtud rakukultuuridel. Meie vaatasime ehtsat, ajukoest eemaldatud kasvajakudet. Selliseid uuringuid on äärmiselt vähe," lisab Kase.

Kasvajakudet mõjutab ka seda ümbritsev mikrokeskkond. Ühed selle mikrokeskkonna komponentidest, põletiku- ja immuunrakud (CD63+), seostusidki tõepoolest ka elumusega: haiged, kellel neid rakke oli mediaanist rohkem, pidasid haigusele vastu kolm kuud kauem (mediaanelumus 12 kuud 9 kuu vastu).

"Kasvajakoes on alati põletikku, aga tihti surume seda maha, kas või tavaliste mittesteroidsete põletiku- ja valuvastaste ravimitega, nagu näiteks ibuprofeen, diklofenak, paratsetamool. Aga võib-olla peaksime just põletikku hoidma või hoopis seda provotseerima, et saada paremaid ravitulemusi," räägib Kase.

Nn immuun- ja keemiaravi kombinatsioon on vähiravis juba mõningaid häid tulemusi näidanud, viitab ta oma töös.

Liiga uued ravimid

Et end järjest suurendades paremini toita, püüab vähkkasvaja kasvatada veresooni. Seda püütakse maha suruda veresoonte teket pidurdavate nn märklaudravimitega (angiogeneesi inhibiitoritega), millest ükski pole aga seni märkimisväärselt glioblastoomiga haigete elumust pikendanud.

Näiteks on poleemikat tekitanud Šveitsi ravimitootja Roche'i ravim Avastin. See on üks maailmas enim müüdud vähiravimeid, mida Euroopa Ravimiamet möödunud kevadel kliiniliselt ebapiisavale tõhususele viidates glioblastoomi raviks heaks ei kiitnud. Samas on Ühendriikides ja Jaapanis ravim vanemate uurimistulemuste toel selleks müügiloa saanud.

Nähtavasti tuleks angiogeneesi inhibiitoreid kasutada mingisugusel teisel viisil – või üldse mitte, pakub Kase.

"Märklaudravimid on omapärased ravimid, aga mulle tundub, et neid on ikkagi liiga vähe uuritud,» räägib ta. «Me ei tea veel päris hästi, kellel ja kuidas neid kasutada, et saada maksimaalne tulemus."

Üheks kitsaskohaks on märklaudravimite puhul see, et nad on suunatud liiga konkreetsele mehhanismile, millest kasvaja võib mööda hiilida.

Marju Kase ja kolleegide uurimustöö näitas, et lisaks väga kitsale angiogeneesi inhibiitorite sihtmärgile (retseptorvalk VEGFR-2) mõjutab selle sihtmärgi taset kasvajakoes ka seda ümbritsev mikrokeskkond.

Nimelt näidati, et mida rohkem on kasvajakoes põletikku, seda rohkem on ka veresoonte teket reguleerivat retseptorvalku VEGFR-2. Ehk teisisõnu, seda intensiivsem on veresoonte kasv kasvajakoes.

"Võib-olla ei peaks siis veresoonte moodustumist maha suruma," pakub ta. "See on üks osa suurest kompleksist, millest meil täpne ülevaade siiski puudub."

Glioblastoom moodustub põhiliselt ajupoolkeradel, kuid võib levida ka aju teistesse piirkondadesse, nagu ajutüvi või seljaaju. (Allikas: Wikimedia Commons)

Rohu-usk

PARP-1 ja DNA-PK ensüüme puudutavate analüüside ajaks oli surnud 32 patsienti 42st. CD63+ rakkude puhul 38, CD133+ puhul 40. Ning Kase teab vaid ühte inimest, kes elas üliväikesena avastatud glioblastoomiga väga pikalt.

"Aju, kesknärvisüsteem – tõenäoliselt me ei oska ikkagi veel päris hästi aru saada, mis protsessid seal toimuvad. Võib-olla peame üle vaatama kogu ravi ülesehituse," mõtiskleb ta.

Kase ja kolleegide uuringut toetasid peale Eesti teadusagentuuri ka ravimifirmad Novartis ja Roche. Aga kõik osalised töötasid tasu saamata.

Rahast selline uurimustöö sõltuda ei saa, leiab Kase. Vaid glioblastoomile keskenduda ei oleks Eesti onkoloogil mõistlik, kuna neid haigeid on vähe.

"Kirurgide eest ma rääkida ei saa, aga onkoloogid peavad olema põhimõtteliselt võimelised lülituma mis tahes kasvajapaikme ravilt teise kasvajapaikme ravile. Arst, kes ravib erinevaid kasvajaid, peaks ideaalis väga hästi mõistma, millises faasis missugust ravi teha – millal on õige aeg suunata operatsioonile, millal teha kiiritusravi, millal keemiaravi."

Selle taustal ei poolda Kase ka mõnede Euroopa riikide tava õpetada eraldi keemiaraviarste. "Nad lähevad nagu liiga rohu-usku," ütleb ta. "Kõige efektiivsem ravimeetod kasvajavastases ravis on endiselt kirurgia, millele efektiivsuselt järgneb kas samaaegne kiiritus- ja keemiaravi või kiiritusravi üksi. See tõenäoliselt niipea ei muutu. Meie praegune onkoloogide õpe hõlmab õnneks nii kiiritus- kui ka keemiaravi."

Vabatahtlike tugi?

Vähi rängad ravimeetodid õigustavad end ainult siis, kui patsient neist mingitki abi saab, räägib Kase. "Mõnikord ajab see inimesi meeleheitele: et tehku me ükskõik mida."

"Ükskõik mida ei ole mõtet teha. Minu arvates on parem lasta patsiendil olla lõpuni nii väärikas, kui see on vähegi võimalik. Lähedaste toetus on tihti vähemalt sama oluline kui arstlikud protseduurid."

Paljud haiged on aga jäänud eri põhjustel lähedasteta või nende toeta. Seda on väga kurb vaadata, lisab ta.

Mujal põhineb vähihaigete toetusravi väga laialdaselt vabatahtlikel, mõtiskleb Kase. Toetusrühmi on ka Eestis. Ent samas on haigete lähedasi, kes vajavad ise psühholoogide abi, kuna ei suuda lähedase inimese ootamatu raske haiguse ning kõikide sellest tulenevate probleemidega hakkama saada, räägib Kase.

"Suremine on väga ränk ja raske. Väga raske on olla seal kõrval ja abitu. Kuidas sellega toime tulla – ma arvan, et meie ühiskonnal on siin veel pikk tee minna."

Multiformne glioblastoom (GBM)

• Tugevat geneetilist tausta GBM-il leitud ei ole.

• Kõrgemat glioomiriski (sh glioblastoomi riski) võivad siiski anda mõned pärilikud sündroomid (Cowdeni, Turcot', von Hippel-Lindau jt); mõningatel juhtudel ka astma, ekseem, heinapalavik, samuti varasem ajukasvajate esinemine perekonnas.

• Ajukasvajate (sh glioblastoomi) teket seostatakse ka mobiiltelefoni liigse kasutamisega.

• GBM-i sümptomid sõltuvad kasvaja paiknemisest ajus. Sagedamini esinevateks sümptomiteks on peavalu, iiveldus, krambid, ühepoolne halvatus, mäluprobleemid, isiksuse muutumine.

• Äkilised sümptomid võivad näida nn ajurabandusena. Kognitiivseid häireid tõlgendatakse sageli ekslikult dementsuse või meelehaigustena. Seetõttu võib GBM-i diagnoos vanematel inimestel viibida.

Toimetaja: Katre Tatrik, Tartu ülikool



ERR kasutab oma veebilehtedel http küpsiseid. Kasutame küpsiseid, et meelde jätta kasutajate eelistused meie sisu lehitsemisel ning kohandada ERRi veebilehti kasutaja huvidele vastavaks. Kolmandad osapooled, nagu sotsiaalmeedia veebilehed, võivad samuti lisada küpsiseid kasutaja brauserisse, kui meie lehtedele on manustatud sisu otse sotsiaalmeediast. Kui jätkate ilma oma lehitsemise seadeid muutmata, tähendab see, et nõustute kõikide ERRi internetilehekülgede küpsiste seadetega.
Hea lugeja, näeme et kasutate vanemat brauseri versiooni või vähelevinud brauserit.

Parema ja terviklikuma kasutajakogemuse tagamiseks soovitame alla laadida uusim versioon mõnest meie toetatud brauserist: