Selleks, et saada aru Tartu ülikooli immunoloogide värske uuringu olulisusest, tuleb alustada ühest harva esinevast haigusest, millest uuring lähtub.

APECED on haruldane autoimmuunhaigus, mille omapäraks on mutatsioon ühes ainsas geenis. Selle geeni on nimi on autoimmuunne regulaator ehk AIRE. Selle geeni üks avastajatest oli ka Tartu ülikooli molekulaarimmunoloogia professor Pärt Peterson aastal 1997. Kuigi mutatsioon on vaid ühes geenis, on seda geeni kandvatel inimestel hulgaliselt autoimmuunseid haigusi väga erinevates organites, mis muu hulgas avaldub kroonilise naha- ja limaskesta kandidoosina.

Praeguseks on seda haruldast haigust väga palju uuritud ning teada on, et AIRE geen mõjutab tüümust ja osaleb inimese T-rakkude väljaõpetamises. Autoimmuunhaiguste puhul ründavad T-rakud oma organeid, antigeene ja kudesid. Kui teada, kuidas tüümus T-rakke välja õpetab, siis võib võti autoimmuunhaiguste raviks peituda võimes mõjutada tüümust rakke õigesti õpetama.

APECEDi puhul tekib inimese suu limaskestale paks valge katt, mis võib üle kanduda ka mujale. See sarnaneb veidi selle valge katuga, mis tekib keelele kui inimene on külmetunud – seegi on märk immuunsüsteemi reaktsioonist haigustekitajale.

Foto: APECEDi põdev patsient, kellel on kandidoos suu limaskestadel ja näonahal.

APECEDi põdevatel patsientidel on see katt aga pidev, sellega kaasub limaskestade punetus ja kipitus ning põletav tunne suus. Kandidoos laieneb lisaks keelele ja suu limaskestale ka veel söögitorru, soolestikule ja küünevallidele. Erinevalt tavalisest külmetushaigusest ei allu seesugune kandidoos eriti hästi ravile.

„Iga uus teadmine avab uued uksed sellele, mida me ei tea,“ selgitab Kai Kisand, TÜ immunoloogia vanemteadur ja ajakirjas Cell ilmunud värske uuringu juhtivautor. „Tegelikult väga palju sellest uuringust tekitas uusi küsimusi,“ lisas ta.

Teadlased nägid, et autoantikehad, mis nendel patsientidel tekivad, on väga võimsad. Need autoantikehad neutraliseerivad oma märklaudu ehk tsütokiine. Tsütokiinid on raku valgulised signaalmolekulid, mis osalevad inimese immuunkaitses. Samas kui tsütokiinide ülemäärast tootmist seostatakse paljude põletikuliste haigustega.

Selles uuringus avastasid teadlased, et neil autoantikehadel on väga kõrge afiinsus ehk nad suudavad ebatavaliselt tugevasti seonduda oma märklauaga. Seda pole varem üheski teadusuuringus nõnda kirjeldatud.

Ründavad või kaitsevad?

Tartu immunoloogide artiklist tuleb välja sootuks uudne aspekt. Kui varem on autoantikehi peetud kas kahjustavateks või neutraalseteks, siis neil võib olla ka kolmas ehk kaitsev roll.

„Selline perspektiiv on suhteliselt uus. Varem on autoantikehi „süüdistatud“ patogeensuses ehk haiguse tekitamises, kuid nad on ka head markerid, mille järgi haigust ära tunda,“ märgib Kisand.

Tartu teadlaste uuring selgitab ka, kuidas autoantikehad tekivad. „Varem on arvatud, et autoantikehad tekivad infektsioonidega seoses: antikehade vastus võimendub ja selle kaudu hakkavad antikehad ründama inimese enda kudesid. Antud juhul tundub, et see nii ei ole,“ räägib Peterson.

Mingil teadmata põhjusel saavutavad autoantikehad kõrge afiinsuse juba moodustumise käigus. „Meie uuring näitab, et senine infektsioonide kaudu autoantikehade tekke teooria ei ole päris õige, midagi on teist moodi,“ märgib Peterson.

Kuigi uuring ei suuda veel seletada, miks tüümuses autoantikehi selliselt tootma hakatakse, tõestab see ära, et praegune arusaam autoantikehade moodustumisest ei pea päris paika.

Teadlased näitasid, et kui autoantikehad aitavad blokeerida 1. tüüpi interferoone (valke, mis takistavad näiteks viiruste levikut teistele rakkudele), on võimalik APECEDi patsientidel nii ära hoida I tüüpi diabeeti.

„Me usume, et antikehad, mis nendes patsientides tekivad, tegelikult kaitsevad neid suhkrutõve tekkimise vastu,“ oletab Peterson.

„See tähendab, et nendest patsientidest pärit antikehi saaks potentsiaalselt kasutada ka selle haiguse ravis või ärahoidmises,“ sedastab Kisand. See vajab veel lisauuringuid, kuid taoline võimalus paistab selle uuringu tulemustes ilmnevat. Selleks, et ühest antikehast saada reaalselt töötav ravim, läheb veel väga pikk tee, kuid Kai Kisand kinnitab, et see on võimalik.

Rakendusliku poole pealt töötab autoantikehadega edasi üks Saksa ravimifirma, mis püüab saadud teadmist ravimiarenduses katsetada. Võimalik, et need autoantikehad leiavad rakendust diabeediravis.

T-rakkude õige koolitamine

Lähme hetkeks tagasi artikli alguses mainitud T-rakkude koolitamise juurde.

„Meie töö näitab, et T-rakkude õige koolitamine tüümuses on hästi oluline. Kui see on puudulik või mingil moel häiritud, tekib šanss autoreaktiivsetel B-rakkudel aktiveeruda,“ seletab Kisand. Mida see tähendab?

Lihtsalt seletatult küpsevad T-rakud tüümuses ja neil on B-rakkude suhtes ülimuslik roll: T-rakud abistavad B-rakke ehk B-lümfotsüüte nende ülesannete täitmisel. B-rakud omakorda toodavad antikehi, mis võitlevad organismi sattunud haigustekitajaga. Arvatakse, et B-rakud ilma T-rakkude abita väga tõhusalt antikehi toota ei suuda või vähemalt ei ole need antikehad kõrge afiinsusega.

Autoimmuunse haiguse puhul on T-rakkude koolitamine puudulik ja autoreaktiivseid T-rakke on rohkem. See omakorda loob olukorra, kus luuakse ka rohkem autoreaktiivseid B-rakke. Just need B-rakud toodavadki organismi kahjustavaid autoantikehi.

„Praegu ei oska me veel T-rakkude koolitamist mõjutada, aga seda proovitakse mitmel pool üle maailma,“ mainib Kisand. Tervel inimesel ehk ei olegi tarvis T-rakkude treenimist mõjutada. Aga APECED haiguse uurimine annab teadlastele võimaluse mõista, millised protsessid tüümuses toimuvad, et seeläbi jõuda teadmiseni, kuidas vältida autoimmuunsete haiguste teket.

„APECED on nagu looduse eksperiment, mis õpetab meile küllaltki palju, kuidas tolerantsus oma kudede ja organite vastu tekib,“ selgitab Kisand.

Maailmas silmapaistev uuring Eesti teadlaste eestvedamisel

Cellis ilmunud artikkel ei olnud ainult Tartu ülikooli immunoloogide uuringu tulemus, ehkki uuringu idee ja suur osa teostusest on sündinud just TÜ laborites. Koostöös Šveitsi, Saksamaa, Soome, Norra ja Ühendkuningriigi teadlastega koguti ja analüüsiti 81 APECEDi patsiendi ning kontrollrühma andmeid. Enne seda uuringut ei olnud olemas nii ülevaatlikku andmestikku, milles oleks määratud autoreaktiivsust nii suure hulga valkude vastu..

Selleks oli aga enne tarvis analüüsida valgukiipe, mis välimuselt sarnanevad geenikiibiga, kuid valgukiibile on pandud 9000 valgumolekuli. Kui DNA on suhteliselt stabiilne molekul, siis valk on ebastabiilne, mistõttu on teda keeruline klaaskiibile panna ja uurida.

Selle kiibi pealt oli aga võimalik võrrelda patsientide autoantikehade seondumist suurele hulgale valkudele. Valgukiibi andmestiku analüüs on aga informaatikute pärusmaa.

Nii tulidki immunoloogidele appi ka bioinformaatikud TÜ arvutiteaduse instituudist Hedi Peterson ja Dmytro Fishman, kes töötasid analüüsi jaoks välja täiesti uue analüüsitarkvara. Seni oli olemas vaid kommertstarkvara, millega kogu kohorti analüüsida ei saanud. Dmytro Fishman oligi see, kes aitas mudelit välja töötada ja andmeid analüüsida.

Uuringu olulisusest Eesti teadusele annab aimu seegi, et artikli olulisimate ehk esimeste ja viimaste autorite hulka kuuluvad lisaks Kai Kisandile ja Pärt Petersonile ka doktorant Jaanika Kärner.

Artikkel "AIRE-Deficient Patients Harbor Unique High-Affinity Disease-Ameliorating Autoantibodies" ilmus ajakirjas Cell.