Alustasite oma teadlaskarjääri Kopenhaagenis ja New Yorgis, uurides PET-i ehk positronemissioontomograafiga inimeste ajusid, ammu enne seda, kui psühhedeelikumid muutusid taas meditsiinis parketikõlbulikumaks. Kuidas muutis see praktiline kogemus ajukuva meetoditega teie arusaamu heast teadusest?

Psühhedeelikume võib uurida mitme nurga alt: antropoloogi, psühholoogi või neuroteadlase pilguga. Toona uurisime, millist pikaajalist mõju avaldavad ecstasy ja psühhedeelikumid aju serotoniinisüsteemile. See farmakoloogiline mudel aitas mõista nii süsteemi ennast kui ka seda, mida ained ajuga teevad.

Vestlesin 20 aasta eest nende uuringute käigus tundide kaupa ecstasy ja psühhedeelikumide tarvitajatega. Nii mõistsin palju paremini, miks inimesed neid aineid tarvitavad ja mida see neile annab. Enamasti olid uuringus osalejad intellektuaalselt uudishimulikud ja sügava mõttemaailmaga kahekümnendates eluaastates noored.

Neid inimesi uurides inspireeris mind ühtaegu nii nende aju kui ka psüühika. Hiljem leidsin suurepärase klapi Imperial College'i uue töörühmaga, kuhu kuulusid Robin Carhart-Harris ja David Nutt. Nende kõrvalt edendasin väga viljakalt ka omaenda teadustööd. Praegu on nii meil endil kui ka kogu valdkonnal laiemalt põnevad ajad, mistõttu olen ausalt öeldes tänase päevani tõeliselt inspireeritud.

Mis on selle plussid ja miinused, kui valdkonnale laotakse kliiniline, et mitte öelda steriilne vundament? John Keats pelgas juba füüsika võidukäigu peale, et vikerkaare tekkemehhanismid teaduslikult lahti seletades läheb midagi kaduma ja selle võlu hävib. Kui tähtsaks jäävad psühhedeelikume hõlmava ravi juures subjektiivsed inimlikud kogemused?

Ajukuva ja neuroteaduse pakutavad meetodid on strateegiline samm edasi. See on loogiline lähtepunkt: need laovad aju ja kõnealuste ainete toimemehhanismide mõistmisele tugevama teadusliku aluse.

Kas müstilisi kogemusi analüüsides kaob ka nende võlu, on vaieldav. Lõppkokkuvõttes taandub kõik sellele, mis toimub patsiendiga samas ruumis olles. Kogemuslik osa on kogu paradigma keskmes: inimese jaoks on see tihti pöördeline hetk, millega kaasneb sisemine muutus. Töö psühhoteraapia ja farmakoloogiliselt avardatud teadvusseisundite piirimail on seega äärmiselt põnev.

Akadeemiline katse neid nähtusi lahata ja lahti seletada võib mõjuda reduktsionistlikult. Ent hetkest, mil astud patsiendiga ühte ruumi, kaotab see tähtsuse. Suudame praegusest meetoditega kriipida paraku vaid pealispinda. Küll aga on teaduslikult erakordselt intrigeeriv vaadata, mis juhtub, kui need meetodid omavahel siduda.

Samuti on oluline, et uuringud sillutavad teed täppismeditsiinile või täppispsühhiaatriale. Edaspidi saab uurida, kuidas manustada neid aineid sihtmärgistatult. Näiteks on võimalik siduda DMT suurema molekuliga ja vabastada see ultraheli abil täpsetes ajupiirkondades. Praegu pole veel õrna aimugi, kuidas see inimesele mõjuks, kuid taolised teaduslikud edusammud toidavad uudishimu, kuidas ravimeetodeid senisest veel täpsemaks muuta.

Teie senised psilotsübiini hõlmavad uuringud on näidanud, kuidas see seondub teatud serotoniiniretseptoritega ja see omakorda määrab ära psühhedeelse kogemuse tugevuse. Kui kaugele on praeguseks ajuprotsesside mõistmisel tegelikult jõutud? Millal saabub aeg, kui n-ö kõhutunde ja kogemuse asemel saab määrata ravimiannuseid millegi objektiivsema põhjal?

Kõnealune leid põhineb vaid kümnest patsiendist koosneval valimil. Seetõttu on aine 2A-retseptoriga seondumise prognoosivõime praegu veel tagasihoidlik. Retseptorite tihedust peab mõõtma praegu molekulaarse kuvamisega, näiteks PET-uuringuga. See on aga invasiivne, hõlmab radioaktiivseid isotoope ja on kõigile lisaks äärmiselt kallis. Igapäevases kliinilises praktikas pole võimalik sellist meetodit mitte kunagi laialdasemalt rakendada.

Selle asemel püütakse kombineerida kõiki kogutud kuvaandmeid, et leida hõlpsamini kasutatav asendusnäitaja, millel oleks ka piisav prognoosiväärtus. Praeguste arusaama kohaselt saab selleks ilmselt EEG-andmete arvutuslik analüüs. Laborites uuritaksegi praegu, kuidas EEG-andmed suhestuvad MRT- ja PET-uuringute tulemustega. Kui see lähenemine end õigustab, saaks kasutada seda kliinilises ravis lihtsalt ja laialdaselt.

Ühtlasi on kuvauuringutest välja tulnud, et psühhedeelikumide mõju all väheneb inimeste alfalainete aktiivsus ja ajuvõrgustike omavaheline suhtlus nõrgeneb. Kuidas eristada neile ainetele omast mõju aju üldisest reaktsioonist uuele keemilisele kokteilile, millega see kokku puutub?

Ainespetsiifilise mõju eristamine üldisest raviefektist ongi keeruline. Sellest, kui jälgime EEG abil alfalaineid või entroopia sarnaseid üldnäitajaid, ei pruugi piisata. Uute arvutuslike meetoditega on aga võimalik erinevaid EEG-parameetreid kasutades kaardistada üleminekut ühest ajuseisundist teise – näiteks puhkeolekust ärksameelsusesse. See annab juba üsna hea eelduse ennustamaks, kuidas aju psühhedeelikumile reageerib.

Psühhedeelikumidel on siiski oma spetsiifiline muster. MRT-andmetest on näha muutusi võrgustike ühenduvuses, mis erinevad täielikult näiteks SSRI-tüüpi antidepressantide toimemehhanismist. Vaadates konkreetseid väliseid isikuomadusi, kasvab eduka depressiooniravi korral inimese ekstravertsus ja neurootilisus väheneb. Sotsiaalsuse ja avatuse kasv tundub aga olevat omane just empaatiat soodustavatele ravimeetoditele, sh psühhedeelikumide kasutamisele

Kliinilist tulemust ennustab kõige otsesemalt siiski psühholoogiline süüvimisvõime (trait absorption). Sügava süüvimisvõimega inimesed, need, keda on kerge hüpnotiseerida või kes elavad filmidele tugevalt kaasa, kogevad sagedamini midagi müstilist või nende arusaamu proovilepanevat. Nõrga süüvimisvõimega inimese psühhedeelne kogemus jääb seevastu oluliselt tagasihoidlikumaks.

Mis siis psühhedeelikumid eriliseks muudab? Miks toob ajuvõrgustike segipaiskamine kaasa nii püsivad psühholoogilised muutused?

Küsimus on selles, mida suudame praeguste algeliste neuroteaduslike meetoditega üleüldse mõõta. Inimeste sügavamal psühholoogilisel tasandil toimunut peab mõistma nende endi isiklike lugude kaudu. Ravi pikaajalise mõju mõistmiseks on need võtmetähtsusega. Kui vestelda kümne patsiendiga, kes on enne seda ravi proovinud tulutult mitmeid muid meetodeid, saab kiiresti selgeks, et seda psühholoogilist muutust on võimatu ajus täiuslikult kaardistada.

Sellele võib mõelda kui avanemisele. Inimesed lasevad jäikadest harjumustest lahti ja inimesed murrab välja varasemast tardumusest. Seetõttu on psühhedeelikumide puhul kvalitatiivne uurimistöö palju olulisem kui näiteks SSRI-antidepressantide või kognitiiv-käitumisteraapia (KKT) puhul. Kuna need ained avardavad teadvust, pääseb patsient ligi keerulistele läbielamistele, suudab luua uusi tähendusi ja kogetut ümber raamistada.

Olete välja töötanud REBUS-mudeli, mis kirjeldab, kuidas aju laseb lahti juurdunud uskumustest, ning REBAS-raamistiku, mis aitab mõista uute ajuühenduste teket. Mis takistab ajul aga vanadesse ja hävitavatesse mustritesse tagasi langemast? Milliste eetiliste küsimustega peavad arstid psühhedeelikumide teraapiasse toomisel arvestama?

REBUS-mudel on peamiselt teoreetiline. See eeldab, et uskumused lõdvenevad, aju hierarhiad lamenevad ja muutuvad sisemised tõlgendusmudelid. Eetiline külg ei puuduta aga peeneid muutusi ajuvõrgustikes, vaid patsienti ennast. Kas ravi halvendas tema igapäevast toimetulekut või vallandas psühhoosi? Just seda peavadki regulaatorid õigustatult jälgima. Seni tundub meetod ohutu ja seetõttu ka eetiline, sest inimeste üldine seisund paraneb. Pigem oleks äärmiselt ebaeetiline nende ravimeetodite katsetamine lõpetada, kui andmed näitavad, et abivajajad saavad neist suurt kasu.

Jah, patsient on selles protsessis psühholoogiliselt väga haavatav ja vastuvõtlik. Inimest tuleb asjakohaselt toetada ja tema eest hoolitseda – see on tohutu vastutus, olgu siis kliinikus, teadusasutuses või džunglis šamaanide juures. Kõige paremini toimib toetav lähenemine, kus me ei ütle patsiendile, mida ta täpselt tegema peab. Kui nii haavatavas seisundis luua vaenulik õhkkond, võib see tekitada päriselt kahju. Sarnane oht valitseb ka traditsioonilises kõneteraapias, kuid psühhedeelikumide puhul on see risk tõenäoliselt suurem.

Kui me võrdleme psühhedeelikume teiste tavapärasemate teraapiate, siis kas unustame sageli alternatiivkulud? Teisisõnu kahju, mis sünnib siis, kui mitte midagi ei teha?

Ravimeetodeid võrreldes peame olema õiglased ning arvestama nii kulude kui ka varjukülgedega. Näiteks SSRI-de ja kõneteraapia kõrvutamisel võrdlevad uurijad SSRI-de mõju platseeboga, aga kõneteraapiat kõrvutavad nad lihtsalt tavapärase raviga. See on aga ebavõrdne ja keeruline, umbes nagu võrrelda õunu banaanidega.

Psühhedeelikumide kulutõhususest rääkides keskendusin oma hiljutises ettekandes küsimusele, kuidas arendada tervishoiusüsteemis laialt rakendatavaid mudeleid. Suurbritannias praegu just sellist ketamiinisüsteemi luuaksegi, sest ravim ise on väga odav ja kõneteraapia juba laialdaselt kättesaadav. Kui kombineerime need nutikalt ühiseks ravimudeliks ning tagame asjakohase järelevalve, võib see osutuda väga kulutõhusaks.

Tulles teie teiste tööde juurde: olete võrrelnud otseselt psilotsübiini ja standardset antidepressanti estsitalopraami. Laia labidaga lajatades aitavad antidepressandid inimese tugevaid tundeid vaos hoida, psilotsübiin aga sunnib teda oma traumadega silmitsi seisma. Kumb lähenemine on parem?

Psühhedeelikumid ei saa tõenäoliselt esmavaliku ravimiks, osalt seetõttu, et need on odavatest SSRI-dest märksa kulukamad. Arusaam, justkui muudaksid SSRI-d inimese lihtsalt tuimaks, ei vasta aga täielikult tõele. Ligi 30–40 protsendil patsientidest, kellele ravim hästi mõjub, on toime täpselt vastupidine: nad suudavad taas tunda ja elada. Ometi võib emotsionaalne tuimus olla osale patsientidest reaalne kõrvaltoime.

Neid kaht ravimit võrreldes selgus, et psühhedeelikumidel polnud sellist tuimestavat mõju üldse. Küsimus pole selles, kas üks on teisest parem. Oluline on hoopis see, et inimestel oleks laiem valik ravivõimalusi.

Teisisõnu peame täppismeditsiini edasi arendama, et selgitada välja, kes millisele ravimile kõige paremini reageerib.

Jah, ideaalis piisaks mõnest uuringust, et õige ravi kohe kindlaks määrata. Reaalsuses alustab arst siiski loogilises ja kulutõhusas järjekorras. Esmalt proovib ta SSRI-antidepressante – kui need toimivad laitmatult, ei pruugi patsient psühhedeelset teraapiat vajagi. Kui ravi pärast paari katsetust tulemusi ei anna, on aeg kaaluda psühhedeelikume. Teadlased arendavad parajasti meetodeid inimese aju serotoniinisüsteemi talitluse hindamiseks. Nii saame näha, kas suudame ette ennustada, kuidas patsiendid SSRI-dele reageerivad.

Teie ajakirjas Nature Medicine ilmunud värske uuringu kohaselt võib kroonilise depressiooni sümptomeid mitmeks kuuks leevendada isegi see, kui patsiendile manustada 20 minutit veenisiseselt DMT-d. Kui kerge on taolisi leide ületõlgendada?

Psühhedeelikumide valdkonnas töötavate inimestega vesteldes selgub paraku õige tihti, et nad kipuvad sobitama sageli kõiki positiivseid tulemusi oma tugevate uskumustega. Just seetõttu ongi meil tervishoiuametid ja järelevalveorganid. Nende eesmärk on kaitsta kliinilisi süsteeme ja vältida olukorda, kus napi tõendusmaterjali põhjal liigselt vaimustutakse.

Enne kui tervishoiusüsteem uue ravimeetodi rakendamist tõsiselt kaalub, peavad teadlased tulemusi kordama ja meetodit ulatuslikumalt testima. Erakliinikud võivad väikestest uuringutest kergesti kinni haarata, mistõttu on ravikvaliteedi tagamisel regulatiivne järelevalve hädavajalik. Teadlased liigsesse vaimustusse ei sattu, sest nad teavad, et enne ulatuslikumaid järeldusi peab kõike põhjalikult katsetama.

Olete veendunud, et psühhedeelikumide kasutamine tuleb siduda tavapärase psühhoteraapiaga. Miks annab vestlusteraapia märksa paremaid tulemusi kui pelgalt biokeemilisele molekulile lootmine?

Meil puuduvad veel tegelikult vääramatud andmed, et vestlusteraapia on alati vältimatult vajalik. Selle tõestamiseks peaksime hoidma ravimiannuse muutumatuna ja varieerima vaid psühhoteraapia mahtu. Teoreetiliselt on siiski mõistlik ravimi avatud plastilisuse akent ära kasutada ja suunata inimest soovitud muutuste poole.

Teadlaste katsed luua ketamiini analooge ilma subjektiivse kogemuse osata on seni ebaõnnestunud, mis näitabki psühhedeelse kogemuse enda olulisust. Seetõttu on patsiendi toetamine teraapiaga igati põhjendatud, ehkki kindlaid tõendeid selle täpse mõju kohta me alles ootame.

Laiendate praegu kliinilisi uuringuid, et selgitada välja, kas taolist ravi saab kasutada ka obsessiiv-kompulsiivse häire (OKH), hasartmängusõltuvuse, anoreksia ja teiste sarnaste seisundite puhul. Mida see aju serotoniinisüsteemi rolli kohta näitab?

Kuna ketamiin mõjub hoopis glutamaadisüsteemi kaudu, ei pruugi ravi toime sõltuda rangelt serotoniinist. Asi on pigem kaskaadreaktsioonides ja sekundaarsetes mõjudes: aju saab võimaluse luua uusi ühendusi ja olukorda ümber raamistada. Klassikalised psühhedeelikumid mõjutavad serotoniini-, ketamiin aga NMDA-retseptoreid, ent ainete sekundaarne mõju on väga sarnane.

Vaimse tervise häiretel on palju ühiseid jooni. Seetõttu on sisukam kavandada uuringuid patsientide konkreetsete murede, näiteks impulsiivsuse või tasusüsteemi häirete, põhjal, mitte tugineda lihtsalt traditsioonilistele diagnoosidele. Depressioon võib avalduda ju tuhandel eri viisil.

Samas näitab teie teadustöö, et isiksushäiretega inimeste vaimne tervis halveneb pärast psühhedeelikumide tarvitamist neli korda suurema tõenäosusega. Paradoksaalselt otsivad just nemad neist ainetest kõige sagedamini leevendust. Kas sellistele patsientidele on üldse lootust?

Andmed sümptomite süvenemise kohta pärinevad küsitlustest, mitte kontrollitud laborikatsetest. Sihtrühma tervikuna vaadates näeme aga, et keskmiselt paraneb ka selliste inimeste seisund. Seega tasub teemat kindlasti edasi uurida, ehkki ettevaatlikult ja eeldusel, et patsiendid saavad põhjalikku erialast tuge.

Näiteks on minu Montreali kolleegid ketamiiniga edukalt ravinud tõsiste kaasuvate isiksushäiretega patsiente. Et inimest psühhedeelse kogemuse keerulistel hetkedel toetada, on lihtsalt vaja õiget psühholoogilist raamistikku. Raskete psühhootiliste häirete, näiteks skisofreenia korral võib aga minapildi lagunemise soodustamine olla pigem kahjulik ja ohtlik.

Mõne aasta eest valdas Räniorgu LSD mikrodoosimise buum. Inimesed püüdsid olla edukamad ja produktiivsemad võttes neid annuses, mis ei kutsunud esile märgatavaid tajumuutusi. Teie harrastusteaduse projekti tulemuste põhjal võib arvata, et tajutud kasu taandus suuresti platseeboefektile ja ootustele. Kui kindel see järeldus on?

Just meie teadusrühm näitas esimesena, et mikrodoseerimine on tugevalt seotud platseeboefektiga. Hiljem on teisedki uuringud kinnitanud, et tegelik toime jääb täielikult platseeboefekti varju

Siiski võib mikrodoseerimisest olla kasu muul otstarbel. See võib õrnalt retseptoreid stimuleerida ja aidata inimestel SSRI-antidepressantidest loobuda, ent seda tuleb veel uurida. Praegu ei tundu see meetod iseseisvalt ja platseebost sõltumatult kuigi paljulubav. Inimesed võivad küll väita, et neile isiklikult see mõjub, kuid ametlike regulatsioonide täitmiseks sellest ei piisa.

Viitasite varem, et tervishoiuametitel on ravimeetodeid keeruline võrrelda. Vastuolu tõi ilmekalt esile USA toidu- ja ravimiameti 2024. aasta otsus, lükates tagasi ettevõtte Lykos Therapeutics taotluse ravida posttraumaatilist stressihäiret MDMA ja psühhoteraapia kombinatsiooniga. Millised struktuursed muutused peavad rahvatervise sektoris toimuma, et suudaksime ravimeid paremini võrrelda ja nende tõhusust hinnata?

Arvan, et järelevalveorganid, nagu FDA, on tegelikult toetavad ja mõistavad, et sellistes uuringutes ei saa platseebot täiuslikult kontrollida. Näiteks kiitis amet Johnson & Johnsoni esketamiini ninasprei (Spravato) heaks ilma täiusliku pimeuuringuta. Suurte uuringute puhul on edasine lahendus see, et teadlased hindavad pimekatset hoolikalt, küsides osalejatelt, mida nad enda arvates said. Kui patsiendid, kes arvasid end saavat platseebot, aga manustasid tegelikult päris ravimit, näitavad siiski paranemismärke, viitab see tegelikule toimele, mitte pelgalt platseeboefektile.

Lõpetuseks: kuhu see valdkond järgmise kümne aasta jooksul suundub? Kuna vaimse tervise kriis läheb Euroopale maksma rohkem, kui riigid panustavad riigikaitsesse, toetavad valitsused ilmselt altimalt nn kastist välja lahendusi.

Loodetavasti jõuavad need ravimeetodid läbimõeldud tervishoiusüsteemi, kus terapeudid teevad tihedat koostööd ravimeid manustavate arstidega. Praegu rakendame sellist biopsühhosotsiaalset mudelit edukalt ketamiini puhul. Ketamiin on juba kättesaadav, seega pole meil põhjust oodata. Saame taristu ja kogemustepagasi kohe üles ehitada ning lõimida teised psühhedeelikumid samasse süsteemi hiljem. Tõenäoliselt valdkond lähikümnendil järk-järgult laieneb ja aitab hoolika järelevalve all väga paljusid inimesi.

Seega on vanemate ainete – nagu ketamiin ja psilotsübiin – teaduslik vundament juba piisavalt tugev, et saaksime pidada neid tõenduspõhise meditsiini osaks?

Jah, eriti ketamiini puhul. Arstina võiksin seda välja kirjutada kasvõi kohe, sest somaatilises meditsiinis kasutavad arstid seda iga päev. Ketamiini toime raviresistentse depressiooni leevendamisel on ulatuslikult tõestatud. Peaksime kasutama seda juba praegu, et oleksime valmis ka uute ainete tulekuks.

Dr David Erritzoe on tuntud psühhiaater ja neuroteadlane, kes on üks juhtivaid uurijaid psühhedeelikumide teadusliku ja meditsiinilise kasutamise valdkonnas. Ta töötab Londoni Imperial College'is psühhofarmakoloogia ja psühhiaatria kliinilise kaasprofessorina (Clinical Associate Professor) ning on sama ülikooli psühhedeelikumide uuringute keskuse (Centre for Psychedelic Research) kliiniline direktor.