Mõned GLP-1 hormoonil põhinevaid ravimeid süstijad võivad kaotada kuudega kümnendiku oma kehakaalust, samas kui teistel kaalunumber selle aja jooksul peaaegu ei muutu. Tagasihoidliku kaalukaotuse kõrval tabavad paljusid kasutajaid ka rängad iiveldushood, mis teevad argielu väga ebamugavaks. Ettearvamatu toime valmistab peavalu nii arstidele kui ka patsientidele, sest soovitud tulemuseni ei jõua ligi neljandik ravimite tarvitajatest.

Viimastel aastatel popiks muutunud preparaadid matkivad soolehormoone, mida eritab keha pärast toidu söömist. Need aeglustavad mao tühjenemist, ergutavad insuliini eritust ja tekitavad ajus täiskõhutunde. Algselt diabeedi raviks loodud toimeained on osutunud kaalulangetusel paiguti vägagi tõhusaks. Samal ajal on jäänud aga arstidel senini selgusetuks, miks erineb inimeseti keha reaktsioon ravimitele sedavõrd tugevalt.

Selleks, et algpõhjuseid välja selgitada, analüüsisid geenitestidega tegeleva ettevõtte 23andMe teadlased eesotsas Adam Autoniga ligi 28 000 patsiendi andmeid. Uurimisalused andsid eelnevalt oma DNA-proovi ja jagasid uuringu tarbeks teavet kaalulangetusravimite mõju kohta. Teadlasrühm otsis seejärel kogu genoomi hõlmava analüüsi abil seoseid patsientide geenivariantide ja ravimite tõhususe vahel. Peamiste toimeainetena vaatlesid teadlased semaglutiidi ja tirsepatiidi mõju.

Kogutud andmestikust joonistus välja selge muster geenis, mis juhib soolestikus leiduva GLP-1 hormooni tajutavate retseptorite tööd. Uurijad avastasid, et selle ühte kindlat varianti kandvad inimesed kaotasid teistega võrreldes mõnevõrra enam kaalu. Iga sellise geenialleeli koopia lisas keskmiselt 0,76 kilogrammi kaalukaotust. Kahe koopia korral tähendab see patsiendile enam kui pooleteisekilost eelist.

Bioloogilisel tasandil peegeldub geenivariant retseptori valgustruktuuris ühe aminohappelises erinevuses. Vaatamata oma väiksusele aitab taoline ehituslik muudatus teadlaste oletuste kohaselt retseptori välispinda stabiliseerida ja transportida seda tõhusamalt raku pinnale. Mida rohkem retseptoreid asub raku pinnal, seda kergemini saavad ravimimolekulid nendega seostuda ja oma toimet avaldada.

Ühtlasi ilmnes, et tõhusam kaalukaotus käib sageli käsikäes tõsiste kõrvalmõjudega. Uurimisrühm seostas sedasama geenivarianti suurema riskiga seedetrakti puudutavate kõrvalmõjude, eriti iivelduse ja oksendamise tekkega. Seejuures halvendab ravim sageli patsientide enesetunnet sedavõrd palju, et söögiisu vähenemine hakkab omakorda kaalukaotust võimendama. Teadlased on selgitanud seda varem tõdemusega, et tugev iiveldus paratamatult pärsib söögisoovi.

Teine oluline leid puudutas GIPR-geeni, mis on seotud kahetoimelise ravimiga tirsepatiit. Erinevalt semaglutiidist sihib see aine korraga kahte erinevat soolehormooni retseptorit. Selles geenis esinev haruldasem muutus seostus patsientidel märkimisväärselt rängemate iiveldus- ja oksendamishoogudega. Samas ei mõjutanud vaadeldav variant otseselt ravimi kaalu langetavat toimet.

Eriti keeruliseks muutub patsientide jaoks seis siis, kui neil esinevad mõlemad geenivariandid korraga. Inimestel, kellel esinevad korraga kaks konkreetset riskigeeni, oli tirsepatiidi kasutamisel tõenäosus oksendada ligi 15 korda suurem kui teistel. Kuigi säärane geenikombinatsioon on elanikkonnas haruldane, aitab teadmine edaspidi ohurühma kuuluvaid isikuid paremini märgata ja arstid saavad pakkuda patsientidele aegsasti sobivama ravialternatiivi.

Lisaks ravimite mõjutamisele haakus sõelale jäänud geenivariant isegi inimeste toitumisharjumustega. Loodud mudelid ja 23andMe küsimustikud viitavad, et sama variandi kandjad joovad sagedamini magusaid jooke ja söövad maiustusi. Teadlased tuvastasid seose isegi konkreetsete jäätise-eelistustega ja neil esines sagedamini ka hambakaariest. Täpne mehhanism, kuidas sarnased toitumiseelistused ravimite toimet suunavad, vajab teadlaste hinnangul veel täiendavat uurimist.

Hoolimata geenide selgest mõjust soovitavad eksperdid suhtuda tulemustesse teatava ettevaatusega. Uurijate kinnitusel selgitab geneetika ravimite mõju erisustest tegelikult vaid väikese osa. Hoopis suuremat rolli mängivad inimese sugu, vanus, varasemad haigused ja ravimi tarvitamise aeg. Kogu ravimi tõhususe mudelist seletasid need mittegeneetilised tegurid veidi üle viiendiku. Kui lisati geneetika, kasvas selgitusvõime umbes 25 protsendini.

Samuti põhines analüüs valdavalt Euroopa päritolu inimeste andmetel, mistõttu ei pruugi leiud täpselt peegeldada teiste rahvuste eripärasid. Lisaks ei leitud ühes teises üheksat biopanka hõlmanud metaanalüüsis, et sama geen oleks kuidagi kaalukaotusega seotud.

Pikemas plaanis sillutavad taolised avastused töörühma hinnangul teed personaalmeditsiini suunas, kus ravi valitakse algusest peale inimese bioloogia põhjal. Arstid säästaksid niiviisi aega ja väldiksid patsientidele asjatuid kannatusi, pakkudes neile kohe kõige tõhusamat ja talutavamat preparaati.

Uuring ilmus ajakirjas Nature.