Kõige rohkem valmistab praegu arstidele peavalu, miks ja kuidas õnnestub osadel vähirakkudel ravist või ravimitest, mis seni mõjusid, ühel hetkel mööda hiilida. Suuresti põhjustab seda kasvajate eriline võime kohaneda neid ümbritseva keskkonnaga. KBFI keemilise bioloogia laboris tegeletaksegi just selle küsimuse lahendamisega, kuidas vähirakud on võimelised kiiresti kohanema erinevate tingimustega koes ja kasutama endale energia saamiseks paindlikult erinevaid ainevahetuse radasid. 

Iga raku põhivajadus meie organismis on tarvitada saadaolevaid toitaineid võimalikult efektiivselt, et toota vajalikku energiat paljunemiseks ja oma rollile vastavate ülesannete sooritamiseks. Sealjuures eelistavad eri tüüpi rakud energia tootmisel enamasti oma kindlat ainevahetusrada. Kasvajate eripärana kasutavad vähirakud energia-ainevahetusradasid teisiti kui terved rakud.

Nobeli preemia laureaat Otto Warburg näitas esmakordselt juba sajakonna aasta eest, et vähirakud eelistavad glükoosi lagundamist laktaadile (glükolüüsi rada) ka hapnikurikkas keskkonnas. Terved rakud eelistavad samas hapniku olemasolul energia tootmiseks enamasti mitokondris toimuvat oksüdatiivse fosforüülimise (OxPhos) rada¹. Põhjus on proosaline. Selle kaudu saab toota oluliselt rohkem energiarikka ATP molekule, mis salvestavad oma keemilises sidemes kõikidele rakuprotsessidele vajalikku energiat. 

Warburgi teooriast, et vähikoes mitokonder ei tööta, sai alguse arusaam, et vähirakk toitub ainult suhkrust. Tegelikult on lugu palju mitmetahulisem. Viimaste aastate uuringud on näidanud, et patsientidelt kogutud kasvaja kudedes suureneb paralleelselt nii glükolüüsi kiirus kui ka mitokondris toimuv OxPhos. See viitab, et kasvajatel võivad mõlemad energiatootmise rajad olla aktiivsed samal ajal.

Samuti on teadlased oma uuringutes näidanud, et vähirakud suudavad kiiresti erinevate ainevahetusradade vahel ümber lülituda, et kasutada just neid toitaineid, mis parajasti saadaval on. Sellist ühelt rajalt teisele ümber lülitumise võimet nimetatakse metaboolseks plastilisuseks. See aitab vähirakke muu hulgas kasvaja moodustumisel ja selle tungimisel kõrvalasuvatesse kudedesse ehk metastaseerumisel. Kõige suuremat kahju põhjustab metaboolne plastilisus  ravimiresistentsuse tekkel, kus ainevahetuse plastilisus ravi tagajärjel isegi suureneb.

Normaalsetes rakkudes (A) esinevad ainult kaks võimalikku metabolismi tüüpi. Glükolüütilised rakud on Otto Warburgi auks tähistatud (W), oksüdatiivset fosforüülimist kasutavad rakud (O) ja hübriidsed rakud (W/O). Rakuvälise keskkonna muutus (B) põhjustab vähiraku ainevahetuse ümber programmeerimise. OxPhos-i inhibeerimine suurendab W and W/O olekus rakkude hulka. Glükolüüsi inhibeerimine aga soodustab hübriidsete ja oksüdatiivsete rakkude ülekaalu. Suur hulk rakke, mis on valmis arenema ükskõik kumma energiametabolismi suunas viibki vähirakkude metaboolse plastilisuseni.

Vähiravi eesmärk on kasvajarakkude hävitamine. Selle ülesande teebki keeruliseks just vähi metaboolne plastilisus. Kui me surume mingi ravimi abil alla ühe energia saamiseks vajalikku ainevahetusraja,  lülitub vähirakk teisele rajale ja jääb ikkagi ellu. Metaboolselt kõige paindlikum on pahaloomuliste kasvajate kude, kus on võimelised muutuvate tingimustega kohanema enamik vähirakke.

Seega, kui väldime näiteks ketodieediga suhkrut, hakkavad kasvajarakud edukalt kasutama valku või rasva. Nii võib vähirakke võrrelda eduka börsil kauplejaga, kes on oma vara erinevate aktsiaportfellide vahel jaganud ja seega riske maandanud.

Vähi arengu mõistmine nõuab põhjalikku teadustööd mitmel tasandil. Muutused vähirakus toimuvad nii geeniekspressioonis kui ka valgu tasemel, energiametabolismi radades ja valkude isovormide profiilides. Samal ajal peame arvestama ravi kõrvalmõjudega, et tervete kudede rakud võimalikult vähe kahjustada saaks. Seetõttu on eduka vähiravi väljatöötamiseks vaja esmalt aru saada kasvaja koe metaboolse plastilisuse mehhanismidest ja ka sellest, kuidas võib mingi võimalik ravim mõjutada terveid kudesid. 

Kui kavalalt on organiseeritud kasvajate ainevahetus, võime lähemalt vaadata kahe vähipaikme näitel: laialt levinud soolevähil ja vähem levinud, kuid üliagressiivsel pankreasevähil. 

Soolevähk

Soolevähki haigestumise kasv ja kõrge suremus sellesse haigusesse on suureks probleemiks nii Eestis kui ka Euroopas. Juba praegu nõuab see kasvaja Eestis iga päev ühe inimelu ning haigestutakse üha nooremas eas. Varases staadiumis on see kasvaja hästi ravitav. Eestis on ka häid tulemusi andev sõeluuringu programm, kuigi selle osalusprotsent peaks olema kindlasti kõrgem. 

Varajane soolevähk ei põhjusta eriti kaebusi, mistõttu avastatakse kasvaja tihti liiga hilja. Selleks ajaks on vähirakud liikunud edasi teistesse kudedesse ja muutnud paindlikuks ka oma ainevahetuse. Selliste kaugelearenenud kasvajate puhul on uute spetsiifiliste ravimsihtmärkide leidmiseks vaja aru saada, kuidas toimib soolevähi metaboolne plastilisus ja milliseid rakusiseseid regulatsioonimehhanisme selliseks ümberlülitusteks vaja on. 

Üha rohkem on tõendeid selle kohta, et soolevähki iseloomustab aktiivne mitokondriaalne biogenees. Protsessi käigus toodetakse rakus mitokondreid juurde, millest annab märku mitokondriaalse-DNA koopiate arvu kasv ja suurenenud energiatootmine. Soolevähi rakud muudavad oma ainevahetust mitokondrites toimuva OxPhos-i kasuks ilmselt sellepärast, et glükolüüsi teel toodetud ATP kogus pole pahaloomuliste rakkude jagunemise ja leviku toetamiseks piisav.

Ka KBFI keemilise bioloogia labori teadlaste uuringud viitavad, et kõrge OxPhosi aktiivsuse korral on soolevähk enamasti agressiivsem ja patsientide eluiga jääb lühemaks.

Samuti on soolevähk väga kaval energia tootmiseks vajalike toitainete hankimisel. Vähk soodustab angiogeneesi ehk uute veresoonte moodustamist kudedesse, et ennast paremini toitainetega varustada. Sellepärast kasutavad arstid soolevähi ravis veresoonte teket pärssivaid ravimeid.

Haigus suudab aja jooksul aga isegi selle vastu rohtu leida. Teadlased on näidatud, et vähirakud mõjutavad naabruses olevaid rakke ning suunavad nende poolt toodetud ainevahetuse vaheproduktid (näiteks laktaadi) endale vajaliku energia tootmisse või ehitusplokkideks uute vähirakkude kasvatamiseks. Nii toimides kompenseerib vähk veresoonte puudumist ja jääb ellu ka angiogeneesi pärssiva ravi korral.

Kui need kasvajasisese koostöö mehhanismid õnnestub välja selgitada ja leida sihtmärgid, mida saab spetsiifiliste ravimitega rünnata, paraneb soolevähi ravi kvaliteet ja pikeneb patsientide elu ka hilisemas staadiumis leitud kasvajate puhul.

Pankreasevähk

Üks kõige halvema prognoosiga kasvaja on pankreasevähk. Vähivormi haigestumine on kasvanud ja seda juhtub üha nooremas eas. Maksa ja mao taga asuv nääre sünteesib toidu seedimiseks vajalike ensüüme ning keha talituseks vajalike hormoone, näiteks insuliini. Pankreasevähi rakud levivad organismis muudesse kudedesse väga kiiresti.

Maailmas diagnoositakse igal aastal pool miljonit uut pankreasevähi juhtu, kahjuks 80 protsendil juhtudest hilinemisega, kui vähi metastaasid on juba organismis levinud. Selles haiguse faasis elab patsient 90 protsendil juhtudest alla aasta. Nii kutsutaksegi pankreasevähki "vaikseks tapjaks". 

Kuigi pankreasevähki on väga palju uuritud, pole läbimurret ravis kahjuks toimunud. Küll on kindlaks on tehtud, et selle vähi teket soodustab ülekaal ja kõrge veresuhkru tase. Viimane viitab, et energeetiliselt on pankreasevähi korral tegemist glükoosist toituva ehk glükolüütilise kasvajaga.

Teisalt on näidatud, et pankreasevähi rakud kasutavad ühte teist suhkrut, fruktoosi, hoopis erinevas metabolismi rajas kui terved rakud. Nimelt suunatakse fruktoos pentoos-fosfaadi rajale, et sünteesida nukleiinhappeid, mis on vajalikud uute vähirakkude moodustamiseks. See eripära on lisaks vähi väljakujunemise ja arengu uurimisel oluline ka ennetuse seisukohalt. Nimelt on paljudes maades odava kõrge fruktoosisisaldusega maisisiirupi kasutamine toiduainetetööstuses väga levinud. 

Vaatamata sellele, et pankreasevähi rakud eelistavad üldiselt glükolüütilist energia tootmist, võivad varases staadiumis kasutada nii kasvajarakud kui ka kasvaja tüvitakud OxPhosi. Järgnevas faasis, pahaloomulise kasvaja kiirel kasvul, kui veresoonte areng ei jõua koe arengule järele ja tekivad hapnikuvaesed piirkonnad, hakkab vähk kasutama glükolüüsi, millele metastaaside tekkel lisandub pentoosfosfaadi rada). Samal ajal on kasvaja sama vähikolde piires võimeline ühelt energiatootmise rajalt teisele ümber lülituma.

Praegu peetakse pankreasevähi üheks lootustandvaks ravimikandidaadiks kombineeritud vähiravis koensüüm Q10-d. Valk muudab mitokondri funktsiooni, suunates vähiraku energiat tootma tavapärase hapnikupõhise meetodi ehk OxPhosiga, mitte enam kiire suhkru lagundamise teel. Sellega soodustab Q10 ühtlasi kasvaja ainevahetust pärssivate reaktiivsete hapnikuosakeste tootmist, mis omakorda viivad rakusurma programmi käivitumiseni.

Samuti näevad arstiteadlased ühe potentsiaalse metaboolsetel ravimitel põhineva strateegiana glükolüüsi inhibiitoreid. Glükolüüsi takistavad ravimid peaks olema aga väga täpselt suunatud otse vähikoldesse, et vältida teiste kudede kahjustamist. 

Pankreasevähi puhul mängivad olulist rolli ka bioloogilised barjäärid tänu pankrease enda struktuuri iseärasustele. Vahetu mikrokeskkond kasvaja ümber võib olla väga eriilmeline. Vähirakkudega koos paiknevad kasvajas näiteks vähiga seotud fibroblastid, endoteeli- ja lümfirakud ning neuronaalsed ja immuunrakud.

Kõik kokku moodustavad need omaette ökosüsteemi, mida saavad vähirakud mõjutada endale sobivas suunas. Näiteks võivad vähirakud ümber suunata neid ümbritsevate rakkude ainevahetuse, luues vähirakkude paljunemisele soodsa keskkonna, mis surub maha immuunrakkude kasvajavastased reaktsioonid.

Lisaks muudele trikkidele suudavad vähirakud energia tootmiseks ja oma kiire kasvu jaoks vajalike toitainete puuduse korral kasutada meetodeid, mida võib piltlikult nimetada prügisukeldumiseks või raipesöömiseks ( ingl scavenging). See tähendab et vähirakk tõmbab endasse rakkudevahelisest vedelikust valimatult kõike: rakuvälise maatriksi valke, nekrootiliste rakkude komponente (makropinotsütoos) või isegi terveid nende kõrval olevaid rakke. Vähirakud saavad sel viisil kogutud materjali lagundada ja kasutada selles leiduvaid rakukomponente endale vajalike ehitusplokkidena või energia tootmiseks. 

Alusuuringute vajalikkus

Kokkuvõttena saame eelnevast järeldada, et uute ravimikandidaatide leidmisel on tehtud suur töö. Väga palju teadustööd seisab aga veel ees. Eriti oluline on mõista, et me ei saa rääkida edukast ravist ja toimivatest ravimitest, kui me ei mõista alusmehhanisme: kuidas vähk lülitub ümber ühelt energiatootmise rajalt teisele, millised signaalrajad on selleks vajalikud ja kas ja kuidas saab neid läbi lõigata.

Takistades ainult ühte konkreetset rada, saame vähi arengut takistada vaid teatud ulatuses. Paljudel juhtudel on kasvaja võimeline asendama väljalülitatud allikaid teiste radadega. 

Ühtlasi järeldub sellest, et kuigi laboris kasvatatud rakukultuurid on andnud ja annavad ka edaspidi väärtuslikku infot, peame me arvestama selle mudeli piirangutega. Täpsemad vastused meid huvitavatele küsimustele, kuidas vähirakud rakendavad aktiivset energiametabolismi ja plastilisust, on võimalik saada eelkõige vähikoe enda uuringutest. Kasvõi meie enda labori uuringud on näidanud, et energiametabolismi analüüsi tulemused rinnavähi koes annavad oluliselt erineva tulemuse kui vastavas rinnavähi rakuliinis. 

Väga olulise uue valdkonnana saab uurida mitte ainult võimalikke protsesside olemasolu rakus, (mida näitab geneetika), vaid rakus hetkel toimuvad reaktsioone ja nende kiiruseid. Suuremahuliste metaboloomika ja metaboolse voo uuringud võimaldavad jooksvalt välja selgitada, kuidas muutuvad rakus väikese molekulmassiga ainete kogused ja milliseid radu pidi neid sünteesitakse.

Näiteks KBFI-s kasutame selleks hapniku rasket, kuid stabiilset isotoopi (18O). Teisendi liikumist mööda ainevahetuse radu on võimalik ajas jälgida ja saada sellega täpset teavet vähikoes tegelikult toimuvatest protsessidest. See kõik annab lootust, et peagi on võimalik avastada vähirakkude üheselt mõjutatavad kohad, vaatamata nende püüetele sealt mööda vingerdada.

1 - Oksüdatiivne fosforüülimine on ainevahetusrada, mille käigus rakud kasutavad toitainete oksüdeerimiseks ensüüme, mille tulemusena sünteesitakse keemilist energiat kandev ATP (adenosiintrifosfaat ). Eukarüootides toimub see mitokondrites.

* - Artikli autorid on KBFI nooremteadur Rutt Taba, teadurid Marju Puurand ja Kersti Tepp, vanemteadur Anton Terasmaa ja juhtivteadur Tuuli Käämbre (KBFI).