X

Laadi alla uus Eesti Raadio äpp, kust leiad kõik ERRi raadiojaamad, suure muusikavaliku ja podcastid.

Rakustressiga tegelev valk annab kaudselt hoogu südameinfarktile

Teadlased näitasid artiklis, et südameinfarkti sagedusega seotud geenivariandid paiknevad ATF4 seondumiskohas.
Teadlased näitasid artiklis, et südameinfarkti sagedusega seotud geenivariandid paiknevad ATF4 seondumiskohas. Autor/allikas: Thomas Hawk/Flickr (CC BY-NC 2.0)

Kui rakkudes tekib kas toitainete puudusel või muul põhjusel stress, kasvab neis valgu ATF4 sisaldus. Mida rohkem on inimkehas seda valku, seda rohkem seondub seda inimese geenimaterjaliga. Tartu Ülikooli geneetikud osutavad, et mitme haiguse teket võib seostada just ATF4 seondumispaigas pihta saavate naabergeenidega.

Teadlased kirjeldasid inimese genoomi nukleotiidijärjestuse esimest korda ära rohkem kui 20 aasta eest. Praeguseks on kogunenud ka tohutu hulk teadmist selle kohta, kuidas see inimeseti erineb. Eri geenivariante osatakse statistiliselt seostada haiguste ja muude näitajatega, mis iseloomustavad meie füüsilisi ning vaimseid omadusi, alates vererõhust ja kehamassiindeksist kuni uneaja pikkuse ja õppeedukuseni. Samas on paljudel juhtudel teadmata molekulaarsed mehhanismid, mille vahendusel geenivariandid põhjustavad haigestumist või muude tunnuste kujunemist. 

Tartu Ülikooli genoomika instituudi ja arvutiteaduse instituudi ning Ida-Soome Ülikooli teadlased avaldasid hiljuti sel teemal artikli ajakirjas PLOS Genetics. Nad uurisid, kuidas mõjutab raku stressivastust reguleeriva valgu ATF4 seondumine kromosoomide koostisaineks olevale kromatiinile seda, millised geenid millisel määral inimestel avalduvad. Sageli on see avaldumine erinev seetõttu, et DNA nukleotiidne järjestus erineb kohtades, kuhu seonduvad geenide avaldumist kontrollivad valgud. Neist üks, aktiveeriv transkriptsioonifaktor 4, etendab organismis tähtsat osa.

Esiteks mõjutab see mitmete rakutüüpide, kudede ja elundite, näiteks vererakkude, luukoe, silmade ja närvisüsteemi arengut ning talitlust. Teiseks juhib see elutegevust rakkudes, milles on tekkinud stress toitainete puuduse tõttu või mõnel muul põhjusel. Rakustressi korral suureneb valmistatava ATF4 hulk ja seda seondub kromatiinile rohkem. Selle tagajärjel lülituvad omakorda tööle mitmed stressivastuse geenid, mis on vajalikud rakkude kohastumiseks ja ellujäämiseks ebasoodsates oludes.

Värske teadusartikli raames koostasid teadlased andmekogu inimese genoomi kõigist piirkondadest, kuhu ATF4 seondub. Nad leidsid, et inimese genoomist leiab 581 ATF4 seondumiskohta, kus asub ühtlasi ühenukleotiidise erinevusega geenivariant, mis on statistiliselt seotud haiguse või muu tervisenäitajaga. 

Selleks, et kindlaks teha iga variandi aktiveerimisvõime nii tavatingimustel kui ka stressi korral, tegid nad mahuka reporterkatse. Selle käigus panid teadlased uuritavad geenipiirkonnad reguleerima bioluminestsentsi tekitava ensüümi lutsiferaasi valmistamise eest vastutava geeni avaldumist. Mida rohkem valgust katse käigus kiirgub, seda tugevamalt on geen avaldunud.

Selgus, et üle poole uuritud genoomsetest piirkondadest suutsid reporterkatses käima lükata transkriptsiooni ehk algatada geeniinfo ülekande DNA-lt RNA-le. Samuti ilmnes, et kui geenivariant erines ühe nukleotiidi ehk DNA ehituskivi võrra, oli sel enamikul juhtudest reportergeeni avaldumisele väga suur mõju. 

Mehhanism, kuidas DNA järjestuse erinevus ATF4 seondumiskohas põhjustab tunnuse erinevuse. Autor/allikas: Daima Örd, Tõnis Örd

Lisakatsetes iseloomustasid Tartu Ülikooli ja Ida-Soome Ülikooli teadlased täpsemalt viit geenivarianti, mis on statistiliselt seotud südameinfarkti, skisofreenia, vererõhu, õppeedukuse ja verepildi parameetritega. Nad leidsid kinnitust, et ühe nukleotiidi asendumine põhjustab erinevuse ATF4 seondumises ja transkriptsiooni käima lükkamises. Need nukleotiidijärjestuse variandid, millega ATF4 ei seondu, geeni avaldumist ei põhjustanud.

ATF4 seondumiskohad genoomis asuvad sageli piirkondades, kus need võivad mõjutada mitmeid lähedalasuvaid geene. Seetõttu võttis töörühm kahe geenivariandi märklaudgeenide tuvastamiseks inimese rakuliinides appi geenikäärid ehk CRISPR-Cas9 süsteemi.  

Kui teadlased muutsid vereliistakute ruumala ja verepildi muude parameetritega seotud geenivariandi nukleotiidijärjestust või eemaldasid selle variandi genoomist sootuks, vähendas see rakustressi tingimustes geeni GADD45A avaldumist. 

Varasemates teadustöödes on täheldatud, et just see geen mõjutab, millisteks vererakkudeks nende eelkäijad täpselt arenevad. Samas pole praegu veel selge, millise mehhanismi läbi mõjutavad muutused GADD45A geeni avaldumises vereliistakute ruumala ja vererakkude muid omadusi. 

Geenikääride abil uuris töörühm lähemalt ka sellist genoomipiirkonda, kus paikneval DNA variandil avastati hiljuti seos südameinfarkti suurema esinemissagedusega. Selles piirkonnas asetsev geen vastutab ensüümi lipoproteiini lipaas (LPL) valmistamise eest. LPL lagundab rasvu ja lipoproteiine, vähendades vereringes rasvade taset. Samas on teada, et sama ensüümi ülemäärase aktiivsuse mõjul hakkab kogunema makrofaagidesse (suur kaitserakk, toim) lipiide, mis vallandab rakustressi ja soodustab ateroskleroosi ehk veresoonte lupjumist. 

Teadlased näitasid artiklis, et südameinfarkti sagedusega seotud geenivariandid paiknevad ATF4 seondumiskohas. Selle eemaldamine genoomist vähendab geeni LPL avaldumist nii tavatingimustel kui ka rakustressi korral. Seejuures ATF4 paneb geene avalduma rohkem selle geenivariandiga inimestel, mille kandjad saavad ühtlasi sagedamini südameinfarkti. 

Kokkuvõtlikult pakkus uurimistöö selgitust mehhanismile, mil viisil mõjutavad raku stressivastust reguleeriva valgu ATF4 seondumiskohas paiknevad geenivariandid haiguste või muude tunnuste kujunemisel osalevate geenide avaldumist. Saadud tulemused annavad uut teavet rakkude ja organismi talitluse kohta ning haiguste tekkimise põhjustest. See võib aidata kaasa ravi väljatöötamisele tulevikus.

Toimetaja: Airika Harrik

Hea lugeja, näeme et kasutate vanemat brauseri versiooni või vähelevinud brauserit.

Parema ja terviklikuma kasutajakogemuse tagamiseks soovitame alla laadida uusim versioon mõnest meie toetatud brauserist: