"Kui koroonaviiruse pandeemia algas, siis ressurss, mis esimesel kahel aastal erinevate viirusevastaste preparaatide arendamisse läks, oli väga märkimisväärne," ütleb ettevõtte Icosagen teadur Mart Ustav jr. Nüüd, mil esimesed lained on möödas, viiruse käitumine tuttav ja esimesed teaduslikud järeldused tehtud, on muutunud investorid palju ettevaatlikumaks.

Sellegipoolest kinnitavad nii Ustav kui ka Tartu Ülikooli rakendusviroloogia professor Andres Merits, et laborites üle maailma on arendusjärgus sadu kui mitte tuhandeid ravimikandidaate. "Kliinilistes katsetustes on peamiselt viiruse RNA polümeraasi ja proteaasi vastased ühendid, kokku tean umbes kümmet sellist," täpsustab Merits.

Kolm suunda

Laias laastus saab eristada kolme tüüpi koroonavastaseid ravimeid. Esiteks saab rääkida ennetavatest viirusevastastest monoklonaalsetest (sihitud, toim) antikehadest. "Sinna alla kuuluvad vaktsiinid ja näiteks antikehadel põhinevad ravimid," ütleb Mart Ustav jr. 

Samas nendib ta, et omikroni tulekuga enamik varem heakskiidu saanud monoklonaalseid antikehi enam ei toimi. "Seni heakskiidetutest suutis säilitada oma neutraliseerimisvõime omikroni variandi vastu ainult GlaxoSmithKline'i ja VIR Biotechnology arendatud antikeha," märgib ta. 

Seda enam on ravimiarendajate jaoks peaeesmärk luua laiema toimega antikehi, mis teeks kahjutuks väga laia spektri viirusvariante. "Siht on saada antikehi, mis seonduksid koroonaviiruse peal sellistele piirkondadele, mis pole võimelised muteeruma. Või siis tooksid mutatsioonid nendes koroonaviiruse ogavalgu piirkondades kaasa viiruse levikuks ebasoodsad tingimused," seletab Ustav.

Teine osa ravimeid ehk antiviraalid on mõeldud juba nakatunud inimestele, et viirust kehast välja tõrjuda. Andres Meritsa sõnul kasutatakse antiviraalide puhul juba tuttavat tehnoloogiat. "Tegemist on väikeste molekulidega, mis tõkestavad viiruse paljundamiseks tarvilikke mehhanisme. Seega on need ravimid seda tõhusamad, mida paremini me viiruse paljunemise alustõdesid ja eripärasid tunneme," selgitab ta.

Kõik antiviraalid ehk viirusvastased ravimid on Meritsa sõnul mõeldud raske haiguse ärahoidmiseks ja haiglasse sattunuile neist suurt kasu oodata pole. "Põhjus on lihtne – need ravimid takistavad viirusel kahju tegemist, kuid ei saa juba tehtud kahjusid ehk haiglasse mineku põhjust tagasi pöörata," seletab ta. 

Juba kasutusloa saanud antiviraalidest toimivad Paxlovid ja remdesiviir professori sõnul õigeaegsel kasutamisel 90 protsendilise tõhususega. Veel müügiluba ootav molnupiraviir hoiab kliiniliste katsete põhjal ära raske haigestumise ja haiglaravivajaduse 30–50 protsendil juhtudel.

Antiviraalid pole Meritsa sõnul kunagi universaalsed, vaid suunatud täpselt kindla viiruse või viirusrühma vastu. Nii oleks võimalik luua ravim, mis mõjutab peale SARS-CoV-2 ka muid koroonaviiruseid. Professori sõnul on sellised ravimid juba katsetamisel. "Antiviraalid, mis toimivad, mõjutades mitte viirust, vaid peremeest, on teoreetiliselt universaalsemad, kuid tõenäolisemalt ka vähem tõhusad ja suuremate kõrvaltoimetega," arutleb ta.

Samuti osutab Merits, et antiviraalidele pole üha uued viirusvariandid probleem. "Probleem võiks olla resistentsuse tekkimine. See on võimalik, kuid üldreeglina nõrgestab see ka viirust," ütleb ta. Praegu napib ravimresistentsete viiruste elujõu kohta andmeid, kuid näiteks remdesiviiri suhtes vastupidavamaks muutunud  SARS-CoV-2 viiruse variant  on professori sõnul selgelt nõrgestatud.

"Kolmas osa ravimeid on juba haiglaravi vajavatele inimestele, kelle haiguskulg on väga kaugele arenenud," jätkab Ustav. Üldiselt on tegu organismi toetavate ja viiruse tekitatud kahjusid leevendavate ravimitega. 

Ravimiameti andmetel on praegu Euroopa Liidus koroonaviiruse raviks müügiluba seitsmel ravimil, eelhindamisel on üks ravimikandidaat ja müügiloa taotluse on esitanud veel kaks ravimikandidaati. Neist kolm on sihitud antikehad, kaks viiruse paljunemist pärssivad ravimid ehk antiviraalid ja kaks põletikuvastased preparaadid. Meritsa sõnul on praegu kasutusloa saanud ravimid mõeldud riskirühma kuuluvatele haigestunutele, et vältida raske haiguse teket.

Riskantne äri

Mart Ustav jr sõnul käib arendustöö kõigis kolmes koroonaravimi kategoorias, kuid tihe konkurents tulistab end jalga. "Kliinilisi katseid on tihtipeale keeruline läbi viia, kuna ravimiarenduse programme on niivõrd palju käimas," põhjendab ta. Tihedas konkurentsis ei pääse kõik soovijad ligi uurimisasutustele, arstidele ja inimkatseteks vajalikele patsiendirühmadele. "Seepärast üritatakse leida selliseid riike kliiniliste katsete läbiviimiseks, mis võib-olla varem pole olnud esmajärjekorras eelistatud," osutab Ustav.

Kuna suurte farmaatsiafirmade arendustöö on saanud juba ohtrat toetust, on väikestel ja uutel arendajatel raske nii-öelda mängu tulla. "Nagu teame, on pandeemia käigus praktiliselt kõik suuremad ravimi- ja vaktsiiniarenduse programmid rahastatud avaliku rahaga," ütleb ta. "Ehk investoreid, kes oleksid nõus oma eraraha investeerima sellistesse arendustesse, on suhteliselt keeruline leida, sest konkurents on niivõrd tihe."

Icosagenis on Ustavi sõnul samuti arendamisel monoklonaalsed viirust neutraliseerivad antikehad. "Need oleksidki just pan-spetsiifilised ehk need suudaksid neutraliseerida väga laia spektrit koroonaviiruse variante," ütleb ta. Teiste seas teeksid need kahjutuks ka praegu leviva omikroni variandi. 

Uutel antikehadel saaks olema ka uutmoodi manustamisviis. Praegu manustatakse antikehi eeskätt intervenoosselt ehk inimene peab minema kliinikusse ja veetma paar tundi tilguti all. "See viis, mida meie oleme nüüd arendanud, on inhaleeritav ehk sissehingatav," võrdleb Ustav. Uus lahendus kasutab nebulisaatorit ehk masinat, mis tekitab antikehalahusest sissehingatavat auru. Hiljutised makaakidega tehtud katsed näitasid Ustavi sõnul, et sissehingatud antikehad tegid viiruse kahjutuks oluliselt tõhusamalt, kui tilgutiga manustatud antikehad.

Lahendus on Ustavi sõnul mõeldud eeskätt äsja nakatunutele, aga ka puuduliku immuunsusega riskirühma inimestele, kellel endal viirust neutraliseerivaid antikehi ei teki. Kokku kulub antikehade manustamiseks kümmekond minutit.

Lisaks monoklonaalsetele antikehadele arendab Icosagen koostöös rootslastega valgupõhist koroonavaktsiini. "See ei vaja külmaahelat, on ka toatemperatuuril stabiilne ja manustatav intranasaalselt ehk sissehingates," ütleb Ustav. Vaktsiinikandidaadi eesmärk ongi tema sõnul olla kättesaadav arengumaades, kus puudub külmaahelaid võimaldav taristu. Vaktsiinikandidaadi katsed algavad Ustavi sõnul aasta teises pooles Bangladeshis.

Vaktsiin ja ravim käigu käsikäes

Praegu kasutatavad viirusevastased ravimid võiksid Andres Meritsa sõnul toimida veel tõhusamalt, kui nende manustamist ajastataks paremini. Samuti oleks abi ravimite omavahel kombineerimisest. Mart Ustav jr sõnul on praegustel ravimitel nii palju kõrvalnähtusid, et laiemaks tarbeks neid ei müüda. "Kas tulemas on mõni ravim, mis oleks käsimüügis inimestele kättesaadav? Pigem tundub, et seda lähiajal paista pole," märgib ta.

Ka Merits ei usu, et koroonaravimid lähiajal käsimüüki jõuaks või seda üldse vaja oleks. "Küll aga on oluline, et kasvõi kiirtestiga koroonadiagnoosi saanud inimesel oleks võimalik ravim kohe kätte saada, mitte ta ei peaks ootama korduvanalüüse, täiendavat diagoosimist ja nii edasi," sõnab ta., Viirusvastased  ravimid toimivad tõhusalt vaid lühikese ajavahemiku jooksul.

Samuti leiab Merits, et kuigi maailmas on üha rohkem inimesi Covid-19 haiguse läbi põdenud, ei maksaks ravimiarendusest loobuda. Eeskätt aitaksid täiendavad ravimid tema sõnul vältida tervishoiusüsteemi ülekoormamist. "Koroona pole kahjuks ühekordne haigus, et põdesin, sain terveks ja sellega on asi lõppenud," ütleb ta. 

Korduv-  ja vaktsineeritud inimeste nakatumised on Meritsa sõnul sagedased. Immuunsus, mis järgneb läbipõdemisele ja/või vaktsineerimisele on eriti viiruse muutlikkusega arvestades  üsna lühiajalised. "Samas, immuunsuse omandanud inimestele on viirus väiksem probleem, kui selle esmasel ilmumisel," arutleb ta. 

Merits ja Ustav leiavad, et tõhusaks tulemuseks on vaja nii ravimeid kui ka vaktsiine. "Vähemalt praegu on ravimid pigem täiendus. Tõenäoliselt on neist peamiselt kasu neile, kes on vaktsineeritud," osutab Merits vajadusele arendada mõlemaid. Põhjus on tema sõnul lihtne: enamik haiglaravi vajajaid, kes on vaktsineerimata, saavad EMO-s koroonadiagnoosi kätte siis, kui ravimite kasutamiseks on juba liiga hilja.

"Teisisõnu, kui inimene ei usu, et koroonaviirus on olemas, või et see viirus kujutab endast talle ohtu, pole võimalik talle ravimit õigel ajal anda. Paraku on sellel rühmal väga suur ühisosa nendega, kes pole ennast vaktsineerinud," tõdeb Merits.