Nimelt avastas ta, et erilise autoimmuunhaigusega patsiendid, kelle autoantikehad neutraliseerivad viirusevastaseid valke – interferoone –, on kaitstud esimest tüüpi diabeedi eest. See teadmine annab võimaluse toota uusi terapeutilisi antikehi, mis bioloogiliste ravimitena aitaksid riskigrupi lastel vältida esimest tüüpi diabeedi tekkimist.

Kuidas tulemusteni jõuti?

Autoimmuunhaiguste puhul pöörab immuunsüsteem oma kaitsemehhanismid organismi enda kudede vastu. Immuunrakkude rünnaku tagajärjel saavad organid või koed kahjustada ning toodetakse erinevaid autoantikehi. See juhatab sisse meie tervise seisukohalt väga olulisse teadusvaldkonna, mida immunoloog Jaanika Kärner põhjalikult uurinud on.

Antikehad on oma olemuselt veres või koevedelikus olevad valgud, mis seonduvad väga spetsiifiliselt oma sihtmärkide ehk antigeenidega.

Võime antikehadest mõelda ka kui mahajäetud jalajälgedest, mis juhatavad meid “sissetungija” juurde. Nimelt näitavad antikehad, mida meie organism võõrkehaks peab. Kui antikehad on “võõrad” – näiteks nakkushaigusi põhjustavad viirused ja bakterid – tuvastanud, tuleb nendel samadel antikehadel meid ka nende eest kaitsta, “pahad” organismist välja ajada.

Antikeha on võrreldud ka lülitiga, mis paneb põlema kõik jalgpallistaadioni tuled – see tõmbab käima massiivse vastupanu ehk immuunvastuse.

Kui tervetel inimestel tekivad antikehad organismile võõra materjali vastu, milleks võivad olla näiteks bakterite ja viirustega seotud molekulid, siis autoimmuunhaiguste korral seonduvad autoantikehad oma organismi molekulidega ehk autoantigeenidega.

Niisiis aitavad lapseea suhkrutõve, reumatoidartriiti, süsteemset skleroosi, müasteeniat, autoimmuunseid kilpnäärmehaigusi ja teisi autoimmuunseid haigusi diagnoosida vereseerumis ringlevad autoantikehad. Mõningatel juhtudel on neil ka oluline tervist kahjustav roll. Näiteks võivad autoantikehad blokeerida mõne olulise retseptori või seondudes oma rakkude pinnale aktiveerida teisi immuunsüsteemi mehhanisme.

Eriline haigus pakub universaalseid teadmisi

Autoimmuunhaiguste tekkepõhjuste uurimine on keerukas protsess, kuna enamasti on need põhjustatud mitmete geenide ja keskkonna koosmõjust.

Kuid olemas on ka üks keerulise nimega väga haruldane sündroom, mille puhul on mutatsioonid vaid ühes geenis. See sündroom kannab nime autoimmuunne polüendokrinopaatia-kandidoos-ektodermaalne düstroofia. Kas suutsite kokku veerida? Lühemalt võib selle kohta öelda ka lihtsalt APECED (häälda: apetsed).

Kuna APECED puhul on mutatsioonid vaid autoimmuunsuse regulaator-geenis, kasutatakse just seda haigust autoimmuunhaiguste uurimismudelina. Nii aitavad selle konkreetse tõve uurimistulemused mõista üldisemalt ka kogu autoimmuunsuse tekkemehhanisme.

Lisaks paljudele autoimmuunsetele organi-kahjustustele iseloomustab APECED sündroomiga patsiente ka väga mitmekesine autoantikehade repertuaar. Neid tekib nii rakusiseste kui rakuväliste molekulide vastu.

Kõige põnevamad autoantikehad mõjutavad (immuun)rakkude vahelisi suhtlusmolekule – tsütokiine, mis on olulised efektiivse immuunkaitse tagamiseks. Selliseid autoantikehi Jaanika Kärner doktoritöös uuriski.

Põnevad tulemused

Uurimistöö käigus selgus mitmeid üllatavaid aspekte.

Esiteks on autoantikehade toime sõltuvalt märklaud-tsütokiinist väga erinev: toime võib olla tsütokiini bioloogilist toimet neutraliseeriv aga ka tsütokiini toimet võimendav.

Selliste oluliste immuunkaitset korraldavate molekulide mõjutamine muudab APECED sündroomiga patsientidel haiguse kulgu.

Kõige põnevam tulemus puudutab esimest tüüpi diabeedi ja interferoone neutraliseerivate autoantikehade seoseid. Interferoonideks nimetatakse organismis tekkivaid viirustevastaseid valke. Need valgud toovad sageli esimesi hoiatavaid sõnumeid sellest, et organism on viirusega nakatunud ning käivitatakse kaitsev põletikuvastus, mis pärast viiruse eemaldamist organismist kaob. Autoimmunhaigusi iseloomustab tihti krooniline põletikuvastus, mis justkui teavitab immuunsüsteemi sissetungijast ning pidevast vajadusest võidelda.

Esimest tüüpi diabeet ehk lapseea suhkruhaigus tekib pankrease saarekestes insuliini tootvate rakkude autoimmuunse kahjustuse tagajärjel. APECED sündroomiga patsientidest areneb selline kahjustus umbes kümnendikul. Kärneri doktoritöö tulemused näitavad, et patsiendid, kelle autoantikehad neutraliseerisid interferoone väga tugevalt, olid esimest tüüpi diabeedi eest kaitstud.

See sobib hästi ka varem avaldatud töödega, mis näitavad interferoonide jälge diabeedieelses perioodis. Seega kirjeldas väitekiri autoantikehade üllatavat, kaitsvat rolli. Siiani on soodsaks peetud vaid madala spetsiifilisusega “loomulikke autoantikehi“, mida võib leida iga terve inimese vereseerumist ja mis aitavad kehal vabaneda oma aja ära elanud rakkude jääkidest.

Teiseks eriliseks ja oluliseks leiuks on APECED sündroomiga patsientide autoantikehade uskumatult suur seondumistugevus oma märklauale. Mida tugevam on antikeha võime antigeeniga seonduda, seda paremini suudab ta ka vähendada antigeeni bioloogilist toimet.

APECED patsientide vererakkudest isoleeritud antikehade geenijärjestuste alusel valmistasid Tartu ülikooli immunoloogid koostöös Saksa firmaga ImmunoQure insenergeneetilisel meetodil interferooni vastaseid antikehi ning leidsid, et nende seondumistugevus ületab kõiki seni kirjeldatud antikehi.

Kuidas uued teadmised meditsiini edendavad?

Need uuringud on aluseks mitmele olulisele arendusele.

Esiteks annavad tulemused võimaluse toota uusi terapeutilisi antikehi, mis bioloogiliste ravimitena aitaksid vältida esimest tüüpi diabeedi tekkimist riskigrupi lastel.

Teiseks on juba väljatöötatud nendel antikehadel põhinev ülitundlik meetod interferoonide taseme määramiseks vereseerumist, mis aitab tuvastada riskigrupis olevaid isikuid, kellel interferoonide blokeerimisest võib abi olla. Interferoonide ülemäärast toodangut on lisaks diabeedile peetud ka teiste autoimmuunhaiguste, näiteks süsteemse luupuse tekkimise võtmepõhjuseks.

Kolmandaks ootab aga ees suur proovikivi: vaja on välja selgitada, mis täpselt põhjustab APECED sündroomiga patsientide autoantikehade ülivõimsa seondumistugevuse ja spetsiifilisuse. Sellistest teadmistest oleks tulevikus kasu tõhusamate vaktsiinide väljaarendamisel.

Autor Jaanika Kärner kaitses 2016. aasta novembris arstiteadustes filosoofiadoktori kraadi saamiseks väitekirja "Tsütokiinide-spetsiifilised autoantikehad AIRE puudulikkuse korral“. Teda juhendasid vanemteadur Kai Kisand ja professor Pärt Peterson, oponeeris Saksmaa Heidelbergi ülikooli meditsiinikeskuse patoloogia osakonna juhataja professor Alexander Marx.