Hulkraksed organismid, kelle hulka kuulume ka meie, koosnevad rakkudest. Selleks, et saaksime kasvada ja areneda ning muuhulgas ka asendada olemasolevaid rakke, näiteks vigastuste korral, peavad rakud jagunema ja ennast taastootma. Taolise rakujagunemise korral peab tekkivates tütarrakkudes, võrreldes lähterakuga, muutumatuks jääma edasikantav geneetiline materjal – see tähendab, et tekkinud rakud on identsed lähterakuga.

Rakujagunemise kontroll ja proteiinkinaasid

Kuna rakujagunemine on meie organismis niivõrd oluline protsess, peab see olema väga täpselt reguleeritud. Jagunemise käigus läbitakse erinevaid kontrollpunkte veendumaks, et protsessi käigus pole tekkinud vigu. Vea leidmisel saadetakse rakk määratud surma. Siiski võib tekkida olukord, et rakujagunemise regulatsioonimehhanismid häiruvad ning tulemuseks on kontrollimatu rakkude jagunemine, mis omakorda võib viia erinevate haiguste tekkeni. Viimastest tuntuimad ja kõige päevakajalisemad on vähkkasvajad.

Meie organismis vastutavad rakujagunemise kontrolli eest kindla ülesandega valgud, proteiinkinaasid, mis teevad omavahel koostööd.

Vaatamata sellele, et proteiinkinaasid on ise valgud, reguleerivad nad teiste valkude tööd. Siin võib sarnasuse tuua näiteks ülemuse ja alluva suhtega: ülemus on inimene ja ta reguleerib alluvate tööd, kes on samuti inimesed.

Piltlikult öeldes paneb proteiinkinaas oma "alluva" külge märgise, mille põhjal saavad teised asjaosalised otsustada, kas kaasavad märgistatut oma tegemistesse või mitte. Kui mingitel põhjustel muutuvad rakujagunemise kontrollis osalevad proteiinkinaasid liiga aktiivseks ehk nad hakkavad liiga palju oma "alluvaid" märgistama, lüüakse segamini normaalne töökorraldus. Sellises olukorras hakkavad rakud kontrollimatult jagunema ja ongi loodud tingimused haiguste arenguks.

Eelnevat silmas pidades on vähkkasvajate diagnoosimise ja ravi seisukohalt ülioluline erinevate töövahendite ja uurimismeetodite arendamine. Viimased on vajalikud, et määrata rakujagunemises oluliste proteiinkinaaside hulka ning suruda maha nende liigset aktiivsust oma "alluvate" märgistamisel.

Proteiinkinaaside inhibiitorid

Selleks, et proteiinkinaasid saaksid oma "alluvaid" märgistada, peab konkreetsel hetkel lähestikku paiknema märgi doonoriks olev molekul ja märgistatav "alluv". Nende lähestikku paiknemiseks on proteiinkinaasil kaks taskut. Kui kumbki on läinud oma taskusse, saabki proteiinkinaas võtta doonorilt märgise ja panna selle külge "alluvale". Kui taskuid okupeerib mõni muu molekul, mis takistab märgise doonorit, "alluvat" või siis mõlemat korraga minemast nendele mõeldud kohta, kaotab proteiinkinaas võime "alluvaid" märgistada ning ta pole enam aktiivne. Taolisi takistajaid, mis okupeerivad proteiinkinaasi taskuid, nimetatakse inhibiitoriteks.

Inhibiitoreid on võimalik kasutada rakujagunemises oluliste proteiinkinaaside hulga määramiseks. Selle eelduseks on, et inhibiitor sobib võimalikult valikuliselt konkreetse proteiinkinaasi taskusse ning mitte teiste omataoliste omasse. Näiteks kui laseme õmblejal õmmelda täpselt oma keha kuju järgiva kostüümi, siis võime eeldada, et enamikule inimestele see sama hästi selga ei istu. Kui inhibiitor on läinud proteiinkinaasi taskusse ja tal on küljes ka nii-öelda värviline sildike, siis saame sildikesi justkui kokku lugeda ja öelda, kui palju on proovis proteiinkinaasi: 1 sildike = 1 proteiinkinaasi molekul. Kui näeme, et molekulide arvus on toimunud märgatavaid muutusi, võib see olla esimene haigusilming.

Eelnevalt kirjeldatut on võimalik kasutada haiguste diagnoosimisel, et saada haigusele võimalikult kiiresti jälile.
Lisaks saab inhibiitoreid kasutada proteiinkinaaside ebanormaalselt suure töökuse, see tähendab "alluvate" märgistamise vähendamiseks, mida on maailmas vähisravis juba edukalt kasutatud. Sel meetodil töötab näiteks leukeemiaravim Gleevec. Ideaalis peaks proteiinkinaasi aktiivsuse viima tagasi normaalsele tasemele, mitte täielikult takistama tema tööd – kui proteiinkinaasi töö täielikult ära keelata, võib ühe lüli kaotus tööahelas viia uute probleemideni.

Miks siis rakud ikkagi jagunevad?

Rakujagunemine on organismis pidevalt aset leidev protsess, mille käigus toimub rakkude taastootmine ja organismi kasvamine. Kuna tegemist on eluks üliolulise protsessiga, nõuab selle vigadeta toimumine ranget järelvalvet, mis viiakse läbi kindla ülesandega valkude, proteiinkinaaside koostöö poolt.

Proteiinkinaaside ebanormaalselt suurenenud aktiivsus takistab rakujagunemise tavapärast ranget järelvalvet ning tulemuseks hakkavad rakud kontrollimatult jagunema, mis on vähkkasvajate tekkepõhjuseks. Seetõttu on viimase paari aastakümne jooksul saanud proteiinkinaasid ravimifirmade ja uurimisrühmade huviobjektiks. Meie uurimisrühm Tartu ülikoolis, mille eestvedajaks on Dr. Asko Uri, püüab arendada diagnostikas kasutatavaid meetodeid ja vähiravis kasutatavaid erinevaid ühendeid, mida nimetatakse inhibiitoriteks.

Tartu ülikooli keemiadoktorant Katrin Kestav osales edukalt Tartu ülikooli populaarteadusliku artikli konkursil.